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γ- 谷氨酰羧化酶（GGCX）工作机制不明。研究人员开展 GGCX 结构与机制研究，解析出其 3 种冷冻电镜结构，发现 VDP 前肽及胆固醇作用，建立胆固醇代谢与 VK 依赖通路联系，为相关研究提供关键线索。
γ- 谷氨酰羧化酶（γ-Glutamyl carboxylase，GGCX）是人体中唯一已知的以维生素 K（Vitamin K，VK）为辅因子的酶。该蛋白催化 VK 氢醌氧化，将维生素 K 依赖蛋白（VK-dependent proteins，VDPs）中特定的谷氨酸残基转化为 γ- 羧基谷氨酸残基，这些蛋白参与多种重要的生物学过程和疾病。然而，GGCX 的工作机制仍不明确。
在此，研究人员报道了人 GGCX 的三种冷冻电镜结构：无配体状态、与骨钙素（一种 VDP）结合状态以及与 VK 结合状态。VDP 的前肽与 GGCX 的腔面结构域结合，稳定了 GGCX 的跨膜螺旋 6 和 7，从而形成了 VK 结合口袋。VK 结合后，GGCX 中的赖氨酸 218 残基介导 VK 氢醌的氧化，导致谷氨酸残基去质子化并构建出 γ- 羧基谷氨酸残基。
研究人员通过结构观察、结合实验、细胞生物学分析以及分子动力学模拟发现，胆固醇分子与 GGCX 的跨膜螺旋相互作用，调节其在细胞中的蛋白水平。这些结果共同建立了胆固醇代谢与 VK 依赖通路之间的联系。
