蝙蝠基因组阐明了对病毒耐受性和疾病抵抗力的适应

【字体: 时间:2025年01月30日 来源:Nature 50

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  对115种哺乳动物基因组(包括10种新的蝙蝠基因组)的系统分析揭示了蝙蝠免疫基因中普遍存在的正选择,并显示了抗病毒基因ISG15的关键适应性,这有助于蝙蝠抵抗包括冠状病毒在内的疾病。

  

蝙蝠基因组研究:揭示抗病毒耐受与抗病机制的奥秘


德国 LOEWE 转化生物多样性基因组学中心等多单位的研究人员,在《Nature》期刊上发表了题为 “Bat genomes illuminate adaptations to viral tolerance and disease resistance” 的论文。该研究通过对蝙蝠基因组的深入探究,揭示了蝙蝠对病毒耐受和抗病的分子机制,为理解宿主 - 病毒共进化以及开发新的抗病毒策略提供了重要依据,在生物学和医学领域具有重要意义。


一、研究背景


蝙蝠作为唯一能进行主动飞行的哺乳动物,拥有独特的生理特征,如回声定位和超长寿命。同时,蝙蝠被认为是多种人畜共患病毒的自然宿主,体内携带的病毒种类繁多,包括副粘病毒、丝状病毒、弹状病毒和冠状病毒等。令人惊奇的是,尽管蝙蝠携带大量病毒,但感染后大多无症状,这表明它们具有独特的免疫机制来限制组织损伤性炎症和免疫病理。此前的研究虽对蝙蝠免疫系统有一定了解,但对于其抗病的基因组基础仍有待深入探索。


二、研究材料和方法


(一)基因组测序与组装


研究人员借助长读长和长距离测序技术,对 10 种蝙蝠进行测序,其中包括 4 种菊头蝠、3 种蹄蝠等。测序使用了 PacBio circular consensus(HiFi) reads 和 Hi-C 数据等,部分物种还结合了 Oxford Nanopore long reads、Bionano optical maps 和 10× Genomics linked reads。通过一系列复杂的组装流程,包括使用 hifiasm、Canu 等软件进行 contig 组装,以及利用 10× Genomics 数据、Bionano optical maps 和 HiC 数据进行 scaffolding 和校正,最终获得了高质量的染色体水平基因组组装,且这些组装均远超 Bat1K 项目的最低标准。


(二)基因注释与分析


运用 TOGA 方法进行基因注释,推断直系同源基因并进行分类。同时,对转座元件和微小 RNA 进行注释,通过 RepeatModeler、RepeatClassifier 等工具生成重复序列库,利用 Infernal 和 RNAfold 预测保守的微小 RNA 基因。在选择非蝙蝠基因组时,选取了 95 个其他哺乳动物和 10 个蝙蝠基因组,要求至少有 16,000 个祖先胎盘哺乳动物基因具有完整阅读框。


(三)系统分析与实验验证


通过构建 115 个哺乳动物的系统发育树,使用 aBSREL 方法进行全基因组筛选,检测不同哺乳动物目和基因功能组中的正向选择。为探究 ISG15 的功能,进行了细胞感染实验,包括对多种细胞系(如 HEK293、Vero-E6 等)进行转染和病毒感染,检测病毒产量、蛋白结合和分泌等指标。利用 AlphaFold2 和分子动力学模拟研究 ISG15 的三维结构和二聚体稳定性。


三、研究结果


(一)冠状病毒在蝙蝠中的检出频率


研究人员通过对 ZOVER 数据库中宏基因组研究数据的分析,发现蝙蝠体内检测到的病毒序列中,17.8% 来自冠状病毒,这一比例显著高于啮齿动物(仅 1.4%)。在菊头蝠科和蹄蝠科中,冠状病毒的检出比例更高,分别达到 41.6% 和 31.7%。这表明蝙蝠,尤其是菊头蝠科和蹄蝠科,是冠状病毒的重要宿主。


(二)十个新的高质量蝙蝠基因组


Bat1K 项目成功生成了 10 个高质量的蝙蝠基因组。这些基因组在组装质量上表现卓越,contig N50 范围为 12.5 Mb 至 72.2 Mb,染色体水平的支架占组装的 91.8 - 99.7%,碱基准确性高(QV = 61.8 - 69.7)。与基于短读长的组装相比,长读长组装的基因完整性更高。通过多物种合并和直系同源基因比对构建的系统发育树,准确推断了蝙蝠物种的进化关系,并估计菊头蝠科 - 蹄蝠科的共同祖先约在 3500 万年前出现。


(三)哺乳动物的免疫基因选择


通过全基因组筛选,研究人员发现蝙蝠在 “免疫系统过程” 相关基因的正向选择上具有最显著的富集,其校正 P 值达到。这一模式并非由分类学代表性或基因组质量差异导致,且与病毒多样性、寿命商数或冬眠等因素无关。进一步分析发现,蝙蝠祖先分支上经历选择的免疫基因数量几乎是预期的两倍,在 “免疫反应”“免疫调节” 等相关子项中也有显著富集。这表明蝙蝠的免疫系统在进化过程中经历了独特的适应性变化,这些变化可能与飞行的进化相关。


(四)蝙蝠的免疫相关变化


在病毒进入宿主细胞的过程中,研究发现蝙蝠的 ANPEP、SCARB1 和 CTSB 等基因受到正向选择,这些基因分别作为病毒进入细胞的受体、辅助因子和内体蛋白酶,影响病毒的入侵。在病毒感染检测和免疫反应调节方面,TLR8、TRIM38、BTK 等多个基因发挥重要作用,它们参与调节先天免疫反应、炎症反应和细胞因子分泌。此外,在 I 型干扰素(IFN-I)反应相关基因中也发现了选择信号,IFN-I 反应在抗病毒防御中至关重要,相关基因的变化有助于蝙蝠在感染后平衡免疫反应,防止过度免疫病理。


(五)ISG15 中保守半胱氨酸残基的缺失


研究发现,在所有菊头蝠和蹄蝠中,ISG15 蛋白的 Cys78 缺失。结构建模和分子动力学模拟表明,Cys78 缺失会阻止 ISG15 稳定二聚体的形成。细胞实验显示,Cys78 缺失影响了 ISG15 的抗病毒功能,且在不同病毒感染实验中表现出物种特异性差异。例如,在对抗 SARS-CoV-2 时,大多数菊头蝠和蹄蝠的 ISG15 能有效抑制病毒产生,而人类和部分蝙蝠的 ISG15 则无此效果。此外,ISG15 还对细胞增殖有影响,部分蝙蝠的 ISG15 在无感染情况下能促进细胞增殖,这揭示了 ISG15 在蝙蝠中可能存在与感染无关的重要功能。


四、研究结论与讨论


(一)研究结论


该研究通过对 10 种蝙蝠高质量基因组的测序和分析,结合全面的哺乳动物基因组研究和实验,深入揭示了蝙蝠抗病毒耐受和抗病的基因组基础。研究发现蝙蝠在免疫基因选择上具有独特性,其免疫系统的适应性变化可能与飞行进化相关。ISG15 作为关键的抗病毒蛋白,在蝙蝠中存在独特的结构和功能特征,Cys78 缺失影响其抗病毒活性,且不同蝙蝠物种的 ISG15 在抗病毒功能上存在显著差异。


(二)讨论


本研究为理解蝙蝠的免疫机制提供了重要的基因组学证据,但仍存在一些待解决的问题。例如,虽然发现了免疫基因的选择信号,但这些基因在蝙蝠体内的具体调控机制以及它们之间的相互作用网络尚未完全明确。ISG15 的研究揭示了其在蝙蝠和人类中的功能差异,但对于 ISG15 分泌机制以及细胞增殖相关功能的具体作用方式还需进一步研究。此外,研究表明蝙蝠的免疫基因选择与飞行进化可能存在联系,但这种联系的具体分子机制和进化过程仍有待深入探索。


(三)研究意义


该研究成果具有多方面的重要意义。在基础生物学领域,有助于深入理解蝙蝠独特的免疫适应机制,为比较哺乳动物生物学研究提供了新的视角。从医学应用角度看,蝙蝠作为多种人畜共患病毒的宿主,其免疫机制的揭示可能为开发新的抗病毒策略和治疗方法提供灵感,例如基于蝙蝠免疫基因的药物研发。此外,研究成果还有助于预测和防控人畜共患病毒的传播,保障人类健康。同时,随着对蝙蝠基因组研究的不断深入,有望进一步挖掘蝙蝠在健康衰老和增强疾病抵抗力方面的潜在价值,为相关领域的研究提供更多参考。


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