ADSL通过富马酸介导的Beclin1二甲基化促进自噬与肿瘤生长的机制研究

来自中国的研究人员针对腺苷琥珀酸裂解酶(ADSL)在肿瘤中的非经典功能展开研究，发现脂质剥夺或内质网应激激活的PERK激酶通过磷酸化ADSLS140位点，促使ADSL-Beclin1结合并产生富马酸，抑制KDM8介导的Beclin1去甲基化，增强Beclin1 K117me2修饰，进而解除BCL-2抑制、激活自噬通路。该研究揭示了ADSL调控自噬和肝癌发展的新机制，为靶向治疗提供新策略。

　　

当细胞遭遇脂质匮乏或内质网应激时，蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)会迅速激活，并给腺苷琥珀酸裂解酶(ADSL)的丝氨酸140位点(S140)贴上磷酸化标签。这个化学修饰如同分子胶水，让ADSL与自噬关键蛋白Beclin1紧密结合。令人惊讶的是，这对组合竟在细胞内建起微型"富马酸工厂"——ADSL催化产生的富马酸分子，能精准阻断赖氨酸去甲基化酶8(KDM8)的工作，使得Beclin1蛋白第117位赖氨酸的二甲基化修饰(K117me₂)得以稳定存在。

这种表观遗传修饰如同拆除了分子刹车，成功解除了BCL-2对Beclin1的束缚。获得自由的Beclin1随即启动自噬程序，为肿瘤细胞提供应急营养补给。研究团队通过基因敲入突变和穿膜肽干预，证实阻断ADSL-Beclin1轴不仅能抑制应激诱导的自噬，更能显著延缓小鼠肝癌进展。临床数据分析更发现，ADSL pS140水平与Beclin1 K117me₂修饰呈正相关，且预示着肝癌患者更差的预后。这项研究首次揭示ADSL在自噬调控中的代谢酶非经典功能，为肝癌治疗提供了新的靶点思路。