探秘 ETV6::RUNX1 阳性儿童急性淋巴细胞白血病的分子与药理异质性，开启精准治疗新篇章

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中，ETV6::RUNX1 融合基因常见但治疗方案存争议。研究人员剖析 194 例相关病例，发现两个转录组亚型 C1 和 C2，二者临床特征、治疗反应及耐药性不同。这为该疾病治疗提供新方向。

　　在儿童白血病的神秘世界里，急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见且严重的血液肿瘤。其中，ETV6::RUNX1 融合基因如同一个特殊的 “标记”，出现在约 20%-30% 的儿童 ALL 患者中。虽然携带这个融合基因的患者总体生存率超过 90%，但由于患者基数大，其在 ALL 复发病例中仍占相当比例。而且，当前治疗策略存在过度治疗的嫌疑，部分患者或许仅需一年化疗就能治愈，却接受了常规两年的化疗方案。因此，深入了解 ETV6::RUNX1 ALL 内部的异质性，准确评估治疗反应，成为亟待解决的关键问题。

为了揭开 ETV6::RUNX1 ALL 的神秘面纱，来自圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）等多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为该疾病的治疗开辟了新的道路。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，他们收集了来自圣犹大儿童研究医院、马来西亚 - 新加坡及危地马拉的多中心样本。技术上，通过全转录组测序和全基因组测序，分析基因表达和基因组改变；利用白血病细胞体外药敏试验，检测 20 种化疗药物的敏感性；还采用数字细胞计数法研究 B 细胞成熟状态。

研究结果如下：

1. 转录组亚型：通过对 194 例 ETV6::RUNX1 ALL 患者的 RNA 测序数据进行分析，发现了两个转录组亚型 C1 和 C2。C1 亚型患者中 5 岁及以上诊断的比例更高，而 C2 亚型患者白细胞计数更高且年龄更小。这一结果在独立验证队列中也得到了证实123。
2. B 细胞成熟状态差异：对两个亚型进行差异基因表达分析和基因集富集分析后发现，C1 亚型中细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、移植物抗宿主病和造血干细胞分化等通路上调。进一步研究表明，C1 亚型中造血干细胞样（HSC-like）细胞比例更高，C2 亚型中前前 B 样（pre-pro-B-like）和前 B 样（pro-B-like）细胞比例更高45。
3. 治疗反应和药物敏感性：对 133 例患者的早期治疗反应数据进行分析，发现 C1 亚型患者在第 15 天和诱导期末的微小残留病（MRD）水平更高，意味着治疗反应较差。体外药敏试验显示，C1 亚型对巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和泼尼松龙等药物更耐药67。
4. PAX5 基因与分子亚型的关系：对 177 例患者进行全基因组或全外显子测序，发现 PAX5 基因缺失在 C2 亚型中更为常见。功能实验表明，在 C2 亚型的 REH 细胞系中重新引入 PAX5 基因，可使其对巯基嘌呤产生耐药性89。
5. PAX5 基因调控机制：研究发现 PAX5 基因通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶 6（CDK6），部分阻断 G₁期到 S 期的转换，从而影响巯基嘌呤的敏感性10。

研究结论和讨论部分指出，PAX5 基因缺失与 ETV6::RUNX1 ALL 中的 C2 亚型密切相关，这表明第二次打击的类型决定了肿瘤细胞的特性。C2 亚型还与 APOBEC/AID 相关突变频率增加有关，进一步证实了两个亚型的不同病因。此外，研究还发现 C1/C2 亚型比单一基因组病变（如 PAX5 基因缺失）更能预测药物反应。对于临床治疗而言，C2 亚型患者对硫嘌呤类药物敏感且早期治疗反应良好，这为该亚型患者减少治疗强度提供了可能。但目前临床诊断 C1/C2 亚型需要基因表达分析，未来还需进一步研究单个基因组因素对 ETV6::RUNX1 ALL 分子和药理异质性的作用。总体而言，这项研究为 ETV6::RUNX1 ALL 的发病机制提供了宝贵见解，有望指导更具针对性的治疗方法的开发，让更多患者受益。