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免疫疗法治疗胶质瘤效果不佳，为探究 IDH 突变型（IDHmt）星形细胞瘤中 T 细胞排除的潜在表型，研究人员结合多种技术进行研究。结果发现 T 细胞局限与瘤细胞（GTC） - 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）网络有关，这为治疗提供新思路。
在肿瘤治疗领域，胶质瘤一直是一块难啃的 “硬骨头”。免疫疗法如免疫检查点阻断疗法，本应是对抗肿瘤的 “利器”，可在治疗胶质瘤时却 “折戟沉沙”，未能展现出明显的临床效果。其中一个关键原因在于，胶质瘤中 CD8
+T 细胞数量稀少，而它正是免疫疗法成功的重要预测指标。对于 IDH 突变型（IDHmt）星形细胞瘤而言，情况更为复杂，其肿瘤微环境（TME）大多具有免疫抑制性，T 细胞浸润极少。并且，肿瘤代谢物 D - 2 - 羟基戊二酸还会进一步抑制 CD8
+T 细胞的效应功能，限制趋化因子 CXCL9 和 CXCL10 的表达。目前，关于胶质瘤免疫微环境的多种机制仍存在争议，对其全面理解的缺乏严重阻碍了有效免疫疗法的开发。在此背景下，为了深入剖析 IDHmt 星形细胞瘤免疫微环境的奥秘，来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心癌症研究所（Erasmus MC Cancer Institute）等多个机构的研究人员展开了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为攻克这一难题带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了大量临床明确的 IDHmt 星形细胞瘤样本，包括配对的原发性和复发性切除样本（GLASS - NL 队列）。通过多模式方法，综合运用批量 RNA 测序（bulk RNA - seq）、单核 RNA 测序（snRNA - seq）、空间转录组学以及空间蛋白质组学技术，全面分析肿瘤免疫微环境。同时，结合组织学评估，对样本中的细胞类型、基因表达和蛋白水平进行深入研究。
研究结果如下：
- T 细胞在 IDHmt 星形细胞瘤的血管周围空间积聚：研究人员对大量患者样本进行多模式分析，发现尽管肿瘤样本中淋巴细胞总体数量较少，但 T 细胞会在血管周围聚集，形成 T 细胞袖套（T cell cuff）。通过免疫荧光染色和相关检测证实，T 细胞确实位于血管周围空间，且 T 细胞袖套在大多数样本中存在，其数量与肿瘤的 WHO 分级、初始或复发性切除无关。同时，T 细胞袖套区域的淋巴细胞数量比间质中更多，且随着袖套大小的增加，CD8+T 细胞的比例显著增加。
- GTCs 在 T 细胞袖套周围积聚并与免疫细胞招募和激活相关：对含有 T 细胞袖套的区域进行组织学评估时，发现周围肿瘤间质中有瘤细胞（GTCs）积聚，这些 GTCs 起源于肿瘤且与其他细胞在形态和结构上存在差异。研究表明，所有免疫细胞数量都与 GTCs 数量显著相关，T 细胞袖套区域的 GTCs 数量明显高于其他区域，且 GTCs 数量与 T 细胞袖套的大小和数量呈正相关。此外，通过转录组分析发现，GTCs 高表达的肿瘤中，与免疫细胞激活和招募相关的基因上调，这进一步证实了 GTCs 在免疫细胞招募和激活中的重要作用。
- GTCs 代表一个具有胶质瘢痕特征的独特细胞亚群：通过单核 RNA 测序分析，研究人员发现 GTCs 形成了一个独特的转录肿瘤细胞亚群，该亚群表达与反应性星形胶质细胞相关的标记基因，在转录组水平上与反应性星形胶质细胞相似。在蛋白质水平上，也证实了 GTCs 高表达区域中一些与反应性星形胶质细胞相关的蛋白，如 CD44 等显著上调，这表明 GTCs 在分子层面具有胶质瘢痕形成的特征。
- GTCs 和反应性 TAMs 形成促进胶质瘢痕样程序的细胞网络：利用空间转录组学数据进行加权基因共表达网络分析（WGCNA），发现一些基因模块与 T 细胞袖套和 GTCs 相关。其中，模块 3 中的 TAMs 表达多种与反应性小胶质细胞和反应性星形胶质细胞相关的分子，并且 GTCs 和模块 3 中的 TAMs 之间存在直接相互作用的信号通路，如 SPP1 - CD44 信号通路。通过免疫荧光染色和相关分析进一步证实，GTCs 和反应性 TAMs 在空间上形成了一个细胞网络，该网络与胶质瘢痕形成相关的标记物表达密切相关。
研究结论和讨论部分指出，该研究系统地评估了 IDHmt 星形细胞瘤的免疫微环境，揭示了 T 细胞排除的细胞机制。研究表明，IDHmt 星形细胞瘤中 T 细胞局限于血管周围空间，与 GTCs 和免疫反应性 TAMs 共同形成的细胞网络密切相关，这个网络模拟了胶质瘢痕形成的机制。尽管目前对一些功能关系还只是推断，且研究存在一定局限性，但该研究为理解 IDHmt 星形细胞瘤与免疫系统的关系提供了重要依据，也为开发新的治疗策略指明了方向。例如，早期靶向 CD44+GTCs 或附近的 SPP1+TAMs 可能打破免疫耐受，使肿瘤对免疫疗法更敏感，为 IDHmt 星形细胞瘤的治疗带来新的希望 。
