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前列腺癌严重威胁男性健康，现有治疗手段存在局限。研究人员聚焦前列腺癌细胞铁死亡机制，发现 VDAC1 结合蛋白 VSTM2L 可抑制铁死亡，其机制与调节 VDAC1 寡聚化及维持线粒体稳态有关。这为前列腺癌治疗提供新靶点，意义重大。
在男性健康领域，前列腺癌是一个不容忽视的 “杀手”。全球范围内，它是常见的癌症类型之一，严重影响着众多男性的生活质量与生命健康。尽管目前有放疗、手术以及雄激素剥夺疗法等手段，可部分提高患者生存率和生存时间，但很多患者最终还是会发展成去势抵抗性和转移性前列腺癌，预后情况不容乐观。与此同时，铁死亡这一特殊的细胞死亡方式进入了科研人员的视野。已有研究表明，铁死亡能够增强晚期前列腺癌细胞对治疗药物的敏感性，探索铁死亡的调控因素，成为寻找前列腺癌有效治疗靶点的关键所在。在此背景下，陕西师范大学生命科学学院等研究机构的研究人员展开了深入研究。最终他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为前列腺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员为了深入探究前列腺癌细胞铁死亡的调控机制，采用了多种技术方法。在细胞实验方面，对多种前列腺癌细胞系（如 DU145、PC3、22Rv1 等）和正常前列腺上皮细胞系 RWPE - 1 进行培养，通过一系列实验研究细胞的增殖、迁移等行为变化。在分子生物学实验中，运用免疫沉淀耦合质谱（IP/MS）分析、共免疫沉淀（co - IP）、GST pull - down 等技术来确定蛋白质之间的相互作用。此外，还构建了裸鼠异种移植模型，用于研究体内实验的相关指标变化。
下面来详细看看研究结果：
- VSTM2L 是 PCa 细胞中 VDAC1 的结合蛋白：通过 IP/MS 分析筛选出与 VDAC1 相互作用的蛋白，发现 VSTM2L 位居前列。后续的 co - IP、GST pull - down 等实验进一步证实了两者的相互作用，并且确定 VSTM2L 主要定位于线粒体，可能在调节线粒体代谢方面发挥重要作用。
- VSTM2L 与前列腺癌侵袭性正相关：基于多个数据库（如 TCGA、GENT2、UALCAN 等）分析发现，VSTM2L 在前列腺癌组织中高表达，且与患者生存率呈负相关。敲低 VSTM2L 后，前列腺癌细胞的增殖、迁移和克隆形成能力均受到抑制，表明其可能是前列腺癌治疗的潜在靶点。
- VSTM2L 抑制促进 PCa 细胞铁死亡：敲低 VSTM2L 后，PCa 细胞出现类似铁死亡的形态学变化，如线粒体萎缩、膜密度增加、嵴减少等。同时，细胞死亡增加、脂质过氧化积累、谷胱甘肽（GSH）水平降低，且铁死亡抑制剂 ferrostatin - 1（Fer - 1）可挽救细胞死亡，表明 VSTM2L 是铁死亡的潜在抑制因子。
- VSTM2L 抑制使 PCa 细胞对铁死亡诱导剂 RSL3 更敏感：敲低 VSTM2L 后，PCa 细胞对 RSL3 诱导的铁死亡敏感性增强，体内实验也证实了这一点，联合抑制 VSTM2L 和使用 RSL3 治疗可显著抑制肿瘤生长，这为前列腺癌治疗提供了新策略。
- Fer - 1 逆转 VSTM2L 抑制诱导的 PCa 细胞铁死亡：在 RSL3 存在的情况下，Fer - 1 能够逆转 VSTM2L 抑制诱导的 PCa 细胞死亡和脂质过氧化积累，进一步证明 VSTM2L 在调节 PCa 细胞铁死亡中的重要作用。
- VSTM2L 通过促进 VDAC1 与 HK2 的相互作用抑制 VDAC1 寡聚化：研究发现 VSTM2L 可抑制 VDAC1 寡聚化，其机制与增强 VDAC1 和 HK2 的结合亲和力有关。敲低 VSTM2L 会导致 HK2 与 VDAC1 解离，促进 VDAC1 寡聚化。
- VSTM2L 通过抑制 VDAC1 寡聚化抑制铁死亡并维持线粒体稳态：敲低 VSTM2L 会导致线粒体活性氧（mtROS）水平升高、线粒体膜电位（MMP）降低、线粒体脂质过氧化增加，而 VDAC1 寡聚化抑制剂 VBIT4 可逆转这些变化，表明 VSTM2L 通过抑制 VDAC1 寡聚化维持线粒体稳态，抑制铁死亡。
- VSTM2L 通过抑制 VDAC1 寡聚化在 PCa 中发挥致癌作用：在体外和体内实验中，VBIT4 可逆转 VSTM2L 敲低导致的细胞增殖、迁移和肿瘤生长抑制，表明 VSTM2L 通过抑制 VDAC1 寡聚化在前列腺癌发生发展中发挥重要作用。
综合上述研究，VSTM2L 作为一个新发现的与前列腺癌铁死亡调控密切相关的蛋白，在前列腺癌的发生发展过程中扮演着关键角色。它通过与 VDAC1 结合，影响 VDAC1 的寡聚化状态，进而调节线粒体稳态和铁死亡过程。这一研究不仅揭示了前列腺癌铁死亡调控的新机制，还为前列腺癌的治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。未来，针对 VSTM2L 的进一步研究有望为前列腺癌患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后情况，具有重要的临床意义和应用价值。
