笑气成瘾之谜揭秘：N2O 如何 “操控” 大脑奖赏通路？

近年来，笑气（N2O）滥用问题日益严重，但其成瘾机制不明。研究人员围绕 N2O 的成瘾机制展开研究，发现亚麻醉浓度的 N2O 暴露会产生成瘾效应，且与 VTA-NAc 多巴胺奖赏通路有关。该研究为认识 N2O 成瘾机制提供依据。

　　在现代社会，一种名为笑气（N₂O）的气体逐渐进入大众视野。它常被用于牙科和急救护理，能带来短暂的愉悦、放松甚至幻觉，因其获取方便、成本较低，在过去几十年里，作为娱乐用途的使用量急剧上升，已成为全球第七大常见的娱乐性药物，尤其在欧美国家青少年中滥用问题突出 。然而，人们对它成瘾的机制却知之甚少。与此同时，已知多巴胺能（DA）从腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）的 VTA - NAc 多巴胺通路，在药物成瘾中起着关键作用 ，而且脑源性神经营养因子（BDNF）及其下游信号通路也与多种药物成瘾相关 。为了揭开笑气成瘾的神秘面纱，香港大学中医药学院的研究人员展开了一系列研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是立体定位脑手术，在小鼠的 VTA 和 NAc 区域进行操作，用于注射病毒、植入光纤套管和药物输送套管 。其次是体内光纤记录技术，以此测量 VTA 中 DA 标记神经元的钙活性和 NAc 中的 DA 浓度 。此外，还运用了条件性位置偏爱（CPP）范式这一行为学实验方法，来研究笑气的奖赏效应 。

在研究结果方面，主要有以下几方面发现：

• N₂O 暴露诱导 CPP：通过正交实验确定了实验参数，让两组 C57BL/6 J 小鼠分别暴露于 20% N₂O 和空气中，每天 30 分钟，持续 4 天。结果发现，N₂O 暴露的小鼠在 CPP 范式中，CPP 得分比空气暴露组高约 6.5 倍，同时还产生了明显的运动行为 。这表明在优化条件下，N₂O 能诱导小鼠产生明显的奖赏行为。
• N₂O 增强 VTA - NAc 通路的 DA 能活动：研究人员通过在小鼠 NAc 中注射不同的多巴胺受体拮抗剂，发现 D1 拮抗剂 SCH23390 能显著降低 N₂O 诱导的 CPP 得分，而 D2 拮抗剂氟哌啶醇则无明显作用。并且，N₂O 暴露使 VTA 中 TH 标记的 DA 能神经元数量显著增加，同时上调了 TH 在 mRNA 水平的表达。通过体内光纤记录进一步证实，N₂O 暴露能增强 VTA 中 DA 能神经元的活性，提高 NAc 中 DA 的浓度 。这说明 N₂O 诱导的奖赏效应与 D1 受体有关，且能增强 VTA - NAc 通路的 DA 能活动。
• VTA 来源的 BDNF 驱动 N₂O 诱导的奖赏效应和 DA 能活动：研究人员抑制 BDNF 下游介质 TrkB、ERK 和 CREB 后发现，N₂O 诱导的奖赏效应受到抑制。同时，N₂O 暴露能上调 VTA 中 BDNF 的表达，增强 NAc 中 BDNF 下游介质的磷酸化和相关转录因子的表达。在 VTA 中敲低 BDNF 后，N₂O 诱导的奖赏效应和 VTA 中 DA 能神经元的活动均受到抑制 。这表明 BDNF 在 N₂O 诱导的奖赏效应中起着重要作用。
• D1 拮抗剂和 BDNF 敲低联合作用完全消除 N₂O 诱导的奖赏效应：研究发现，D1 拮抗剂和 BDNF 敲低联合处理小鼠，能使 CPP 得分比单独 BDNF 敲低组更低。这说明 D1 受体激活和 BDNF/TrkB 信号在 N₂O 诱导的成瘾效应中存在协同作用，且 BDNF 可能位于 D1 受体调节的上游 。

综合来看，该研究揭示了亚麻醉浓度的 N₂O 在 CPP 范式中会产生明显的成瘾效应，其成瘾特性与 VTA - NAc 多巴胺奖赏通路的上调有关，可能是通过 BDNF/TrkB 信号和 D1 受体介导的，其中 VTA 中 BDNF 的调节可能是 NAc 中 D1 受体参与 N₂O 奖赏效应的上游事件 。这一研究成果为深入理解笑气成瘾的神经生物学机制提供了重要依据，有助于开发针对笑气成瘾的干预措施和治疗方法，对解决日益严重的笑气滥用问题具有重要意义 。不过，研究也存在一些局限性，例如 N₂O 成瘾是否与 NMDA 受体拮抗和 VTA GABA 神经元去抑制有关，以及其成瘾和抗抑郁效应之间的神经解剖和神经化学联系等，还有待进一步研究 。同时，研究结果是否适用于其他年龄和性别的小鼠也需进一步验证 。但尽管如此，该研究仍然为笑气成瘾机制的研究开辟了新的方向，推动了相关领域的发展。