综述：颅骨骨髓与颅脑膜通道：重新定义中枢神经系统免疫监视的格局

这篇综述系统阐述了颅骨骨髓（Skull Bone Marrow）与颅脑膜通道（SMCs）在中枢神经系统（CNS）免疫监视中的突破性发现，揭示了其通过脑脊液（CSF）双向传递信号、调控免疫细胞迁移的独特机制，并探讨了在卒中、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD）及多发性硬化（MS）等疾病中的潜在治疗价值。

　　

重新定义中枢神经系统免疫监视的格局

传统观点认为，中枢神经系统（CNS）是“免疫豁免”区域，但近年研究发现，颅骨骨髓（Skull Bone Marrow）通过颅脑膜通道（Skull Meninges Channels, SMCs）与脑膜直接相连，形成了一条快速响应CNS损伤的免疫通路。这一发现彻底改变了人们对神经免疫互作的认知。

颅骨骨髓与邻近结构的解剖关系

颅骨骨髓并非孤立的造血器官，而是通过SMCs与硬脑膜形成物理连接。SMCs是由血管与窦状隙融合而成的骨性通道，宽度仅18-25μm，其密度和直径因颅骨区域而异：额骨和枕骨通道密度最高（12-14/mm²），而顶骨最低（2-4/mm²）。这些通道内壁的成纤维细胞甚至能作为抗原呈递细胞，直接启动免疫反应。

颅骨骨髓与外周骨髓的功能差异

单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，颅骨骨髓来源的髓系细胞高表达代谢调节和组织修复基因（如IL-10），而外周骨髓细胞则倾向于促炎表型（如IL-6、TNF-α）。蛋白质组学进一步发现，颅骨骨髓富含COL1A1蛋白，其血管结构独特，支持中性粒细胞的快速脱颗粒和迁移。

验证骨髓来源细胞的关键技术

1. 骨髓微注射标记：将荧光染料注入颅骨与胫骨骨髓，追踪细胞迁移路径。
2. 颅骨瓣移植：将荧光小鼠颅骨移植至野生型小鼠，区分宿主与供体细胞。
3. KikGR光转换：紫外线诱导颅骨骨髓细胞荧光变色，动态观察其向脑实质的迁移。

颅骨骨髓在神经系统疾病中的作用

多发性硬化（MS）
MS患者的T细胞通过CCL5-CCR5轴激活颅骨骨髓中的Ly6C^high单核细胞，这些细胞通过SMCs迁移至脑膜，形成免疫抑制性微环境，而外周来源的细胞则加剧炎症损伤。

卒中
卒中后6小时内，颅骨骨髓中性粒细胞通过SMCs快速浸润梗死区，释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），同时脑脊液中的SDF-1水平下降，削弱了骨髓对中性粒细胞的滞留作用。

神经退行性疾病
在AD患者中，颅骨TSPO-PET信号与脑内病理区域高度重合，提示颅骨骨髓可能通过SMCs接收CSF中的Aβ信号，驱动局部免疫反应。PD患者的脑膜B细胞则主要来源于颅骨骨髓，其功能随年龄增长而衰退。

中枢神经系统感染
细菌性脑膜炎中，病原体通过CSF进入颅骨骨髓，激活Toll样受体（TLR）信号通路，诱导造血干细胞（HSCs）增殖，早于外周骨髓的免疫响应。

展望与挑战

颅骨骨髓的“近水楼台”优势使其成为CNS免疫调控的枢纽，但SMCs的年龄相关性纤维化可能阻碍细胞迁移，与神经退行性疾病的发生相关。未来需开发非侵入性技术（如TSPO-PET）动态监测颅骨骨髓活性，或通过经颅给药（如AMD3100抑制CXCR4）精准调控免疫细胞功能。

这一领域的突破不仅为理解神经-免疫轴提供了新视角，更为AD、PD等难治性疾病带来了全新的治疗策略。