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本文聚焦神经退行性疾病遗传学，指出全基因组关联研究中多数风险位点与沉积蛋白清除有关（如阿尔茨海默病（AD）的 Aβ 清除、帕金森病（PD）的突触核蛋白清除等）。还探讨了疾病共病、基因位点与不同病理的关联等问题，并对后续研究方向提出建议。
背景
通过全基因组关联研究、全外显子和全基因组测序分析晚发性神经退行性疾病，已成功发现许多增加患病风险的变异。但多数被描述的基因座并非严格致病，而是与损伤反应途径有关，且多为功能缺失或降低的等位基因。例如在阿尔茨海默病中，相关基因座常涉及小胶质细胞和脂质代谢；帕金森病中多与溶酶体或线粒体自噬有关；在缠结疾病里，似乎与泛素蛋白酶体系统相关。所以，这些疾病通常是年龄相关的损伤清除失败的结果。虽然清除途径（小胶质细胞、溶酶体、泛素蛋白酶体）有区别，但相互关联，并非完全独立。“致病” 这一术语在此易产生误导，因为这些变异并非引发疾病，而是在阻止疾病发生方面能力较弱。基于此背景，有助于解释疾病相关基因座，解决一些疾病发病机制的问题，并探讨疾病预测相关内容。
特定蛋白质沉积的基础是什么？
沉积蛋白（如 Aβ（由 APP 产生）、突触核蛋白和 tau 蛋白）均来自高表达且接近沉积阈值的蛋白质。蛋白质化学研究以及基因观察表明，主要神经退行性疾病可由沉积蛋白的基因重复导致，而且这些基因座的正常遗传变异也会影响患病风险。遗传变异可能直接通过启动子或剪接位点变异起作用，也可能间接影响反义转录本或 “假基因” 的表达。总体来看，沉积蛋白的合成量是决定患病风险的关键因素之一。对阿尔茨海默病的体内研究发现，早老素突变携带者的主要问题与 Aβ 产生有关。不过，晚发性散发性疾病的遗传分析显示，蛋白质产生的遗传变异并非主要风险决定因素，多数相关基因座与蛋白质清除途径有关，风险变异通常会降低相关清除途径的通量。阿尔茨海默病的体内数据也表明，晚发性 AD 患者的 Aβ 清除能力降低。总之，这些疾病的遗传数据都支持，在蛋白质沉积障碍中，患病风险的主要决定因素是沉积蛋白的产生与清除之间的平衡，增加产生或减少清除的因素都会提高患病风险。而且，清除途径的能力会随年龄下降，这可能是这些疾病晚发的根本原因。
为何晚发性疾病患者中共病很常见？
神经病理学家和流行病学家发现，尤其是老年人，详细的脑部检查常显示存在多种病理。如阿尔茨海默病诊断需要淀粉样斑块和 tau 缠结，但也常伴有路易体病理；路易体痴呆以含有突触核蛋白的路易体为特征，也可能同时存在淀粉样斑块和 tau 缠结；关岛帕金森痴呆综合征通常是 tau 缠结疾病，但也频繁出现突触核蛋白路易体病理。所有蛋白质沉积障碍疾病通常还伴有血管病理。这些共病在机制上很重要，会影响治疗策略，因为治疗通常针对单一病理。目前尚不清楚这些病理之间的依赖程度或是否只是巧合。由于存在检测偏倚，难以评估。虽然转基因小鼠研究表明淀粉样病理可增强 tau 和突触核蛋白病理，但尚未发现任何两种病理之间的直接联系。有一种观点认为，每种病理主要代表一种失败的蛋白质清除途径，即斑块与小胶质细胞、路易体与溶酶体、缠结与泛素蛋白酶体有关。不同清除途径之间的溢出可能导致其他途径也失败。例如，老年人内侧颞叶和一些皮质下结构中几乎普遍存在缠结形成（称为原发性年龄相关 tau 病，PART），这可能是 tau 清除途径在这些细胞中失败的表现，此时皮质淀粉样沉积带来的额外小负荷，就可能导致缠结病理扩散到皮质。
为何有些基因座与不同病理相关？
一些遗传基因座可与完全不同的病理或解剖结构相关，这令人惊讶。例如 APP 和 PSEN 突变可导致淀粉样病理，同时伴有缠结和路易体病理；相同的 LRRK2 突变可导致路易体或缠结两种不同病理，但临床特征均为帕金森病。这种矛盾难以用突变主动 “导致” 病理来解释，但用突变导致对损伤的反应不足则更容易理解。在这种情况下，突变等位基因暴露出损伤反应的失败，而具体病理取决于损伤类型。所以，LRRK2 可能编码一种处于不同损伤修复途径整合点的蛋白质。另外，额颞叶痴呆（FTD）和运动神经元病（MND）的发病机制也类似，这两种临床综合征都可由 VCP、SQSTM 的点突变或 C9orf72 扩增引起。
神经退行性疾病中，近孟德尔基因座不完全外显的原因是什么？
如果疾病基因座通常是损伤反应和清除机制的组成部分，沉积蛋白揭示了具体的失败机制，那么病理的发生将取决于相关清除系统的年龄依赖性能力，以及该途径处理的其他损伤量。最后这个因素可能与年龄有关，环境诱导的损伤可能包括来自其他过载途径的溢出损伤。这种复杂的发病机制模型考虑了环境因素在疾病发生中的作用，表明不完全外显至少部分反映了遗传和环境因素。
为何这些疾病与年龄相关？
这些疾病在中年至老年人中发生，而潜在的遗传结构从出生就存在，这一直是个谜题。但从损伤反应系统失败的角度来看，就更容易理解。随着年龄增长，损伤不断积累，早期足以应对的清除系统逐渐不堪重负。
损伤清除失败和年龄依赖性等位基因频率背景下的疾病表现
当把疾病风险看作是衰老过程中相互关联的内稳态损伤清除系统失败的结果时，就会发现混合病理几乎不可避免。个体的病理和精确风险会受到相关清除能力下降速率以及该年龄相关等位基因效应大小的影响。由于这些神经退行性疾病（尤其是阿尔茨海默病）是主要的致死原因，任何年龄的病理风险都将取决于该年龄的清除能力。因此，风险预测需要纳入不同年龄该病理的适当等位基因频率。这意味着，例如痴呆症的风险在不同年龄具有不同的遗传结构，与不同年龄痴呆症的不同病理基础一致。与此风险变异性相关，不同年龄的治疗效果可能也不同。比如在非常年长的人群中，淀粉样病理可能较少，对痴呆风险的影响也较小，那么清除淀粉样蛋白的治疗可能比在年轻患者中临床效果更差，尽管两组可能都被诊断为阿尔茨海默病。
如何通过全基因组分析提高诊断预测准确性并明确致病途径？
- 诊断：已报道的全基因组关联研究（GWAS）的一个重要启示是，需要正确标注以进行解读。大多数所谓的 “阿尔茨海默病” GWAS，实际上是针对痴呆症的研究。这类研究在预测谁会患痴呆症方面可能有一定价值，但从致病机制角度（用于临床试验纳入标准）解读存在风险，因为可能包含不同潜在病理的病例。理想情况下，应进行经病理确诊病例的 GWAS，并以此为预测基础，但目前这类病例系列数量较少。因此，对基于临床的 GWAS 中涉及的基因座进行限制性分析是一种部分替代方法。用生物标志物定义的表型分析来补充临床和病理病例系列具有重要价值，虽然生物标志物定义的分析样本量太小不适合全基因组研究，但它能将疾病发病机制分解为各个部分，如淀粉样蛋白 PET 阳性的 GWAS 研究所示。
- 年龄特异性分析：有两个年龄相关变量使不同年龄的多基因风险评分应用变得复杂。一是疾病的病理底物随年龄变化，老年时混合病理更多，这至少部分取决于损伤的不同年龄依赖性，包括线粒体损伤、氧化应激、膜和白质损伤等。为了在这种变化的损伤模式下最大化多基因风险评分的效用，需要开展按年龄分层的 GWAS 分析，确保病例和对照年龄匹配，但大多数已发表的神经退行性疾病 GWAS 研究未做到这一点。二是背景等位基因频率因年龄相关的等位基因特异性死亡率而改变，APOE 基因座尤为明显，其他基因座也存在这种情况。
非欧洲人群的研究
几乎所有已发表的神经退行性疾病全基因组分析研究都在北欧人群队列中进行，这存在不足。一是基于遗传知识开发的疗法可能无法完全适用于其他人群；二是在不同人群中识别更多与疾病相关的变异，有助于深入了解疾病机制；三是不同的单倍型结构有助于通过跨种族比较精确定位致病基因座。最近，在亚洲和非洲人群队列中开展的阿尔茨海默病和帕金森病 GWAS 研究取得了一些进展。这些分析表明，不同种族人群中涉及疾病的基因座通常相同，但基因座上变异的权重和精确机制存在差异。例如，非裔美国样本中 ABCA7 基因内部缺失等位基因与阿尔茨海默病风险增加有关，非洲裔样本中常见的 GBAP 等位基因与帕金森病风险相关，这些都体现了不同人群的风险特征和疾病机制存在差异。人群之间遗传风险差异主要源于等位基因频率变化、连锁不平衡结构以及基因与环境相互作用导致的疾病风险效应大小不同。因此，开发干预措施和治疗方法时，应从关注单个基因转向关注其所属的潜在生物学途径。
未来方向
全基因组研究彻底改变了人们对神经退行性疾病潜在生物学的认识，人们倾向于继续扩大研究规模以发现更多基因座。但与其单纯扩大研究规模，不如将资源更好地分配到更有针对性的分析中，包括定量生物标志物、病理分析和疾病进展速率分析。研究发现，脑脊液和血浆生物标志物（如游离 Aβ 肽（链长 40 和 42）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NFL）以及 p - Tau 181 和 217）的变化不能完全由遗传因素解释，这些生物标志物可提高疾病风险预测准确性，但它们也与样本采集时的年龄相关，这表明在使用生物标志物解释疾病风险时，应考虑年龄因素。
- 病理确诊的 GWAS：通过研究疾病病理不同组成部分的遗传学，能够更精细地剖析其致病机制。例如，淀粉样蛋白沉积和痴呆的发生涉及不同生物学过程，前者几乎完全依赖载脂蛋白 E（APOE），后者则依赖小胶质细胞反应。最近的一项基于病理的研究发现，与特定神经病理内表型相关的基因，常与之前神经退行性疾病的 GWAS 研究结果一致。除了已知基因座，还有许多新基因座可能与共病的发生直接相关。为了理解混合性痴呆，病理确诊的 GWAS 结果应从评估特定神经病理，发展到内表型，再到共病病理簇。这类分析无需证明全基因组（10?8）显著性，因为样本数量必然较少，而是将临床样本的 GWAS 研究中的基因作为候选基因进行测试，以确定哪些基因座真正与 “混合” 疾病发病机制相关。
- 疾病年龄特异性风险的 GWAS：同样，这类分析也无需证明全基因组显著性。开展此类分析对于开发多基因风险分析预测，辅助不同年龄的早期诊断至关重要。
- 成像、体液生物标志物、疾病相关表型、发病年龄和疾病衰退速率的 GWAS：这类分析有潜力剖析疾病发病途径。例如，淀粉样蛋白阳性的 GWAS 与病理确诊的阿尔茨海默病的 GWAS 比较，将阿尔茨海默病发病机制分为淀粉样蛋白沉积和痴呆两个阶段；快速眼动（REM）行为障碍、帕金森病和路易体痴呆的 GWAS 比较，显示出许多重叠基因座以及具有不同效应的基因座，有助于区分致病级联反应的不同要素。
结论
全基因组关联研究在很大程度上揭示了神经退行性疾病的遗传风险、潜在途径及其与衰老过程的关系，还阐明了未被充分认识的基因调控机制。通过超越病例对照分析，比较生物标志物 GWAS 与疾病 GWAS，以及对比相关表型的 GWAS，人们开始剖析疾病发病机制的不同阶段。通过不同人群的 GWAS 比较，能更深入了解遗传机制的丰富性和复杂性。不过，仍有许多工作有待完成，如提高非白人人群的遗传预测准确性，研究上位性相互作用是否能解释缺失的遗传性等。
