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本文聚焦肿瘤缺氧（Tumour hypoxia），阐述其与基因组不稳定性共同影响临床预后。缺氧抑制 DNA 修复途径，促使肿瘤细胞发生多种基因改变，驱动肿瘤进化。还探讨了对抗缺氧影响、改善治疗效果的方法，值得肿瘤研究领域人员一读。
肿瘤缺氧与不良临床预后相关
肿瘤内部缺氧（Intratumour hypoxia）是所有异质性实体瘤的一个特征。肿瘤缺氧水平升高或存在缺氧亚区域，往往与不良的临床预后相关。尤其是当肿瘤缺氧与基因组不稳定性同时出现时，这种关联性更为显著。在肿瘤的发展过程中，缺氧的存在就像是一个 “危险信号”，预示着病情可能朝着更糟糕的方向发展。这一现象引起了科研人员的广泛关注，他们试图深入了解肿瘤缺氧背后的分子机制，以及它如何影响肿瘤的发展和患者的预后。
缺氧抑制 DNA 修复途径导致细胞基因改变
实验证据表明，在增殖的缺氧细胞中，DNA 和染色体发生改变，这是由于 DNA 修复途径受到抑制引起的。其中，同源重组（homologous recombination，HR）、碱基切除修复（base excision repair，BER）和错配修复（mismatch repair，MMR）等关键的 DNA 修复途径都受到了影响。当这些修复途径被抑制后，细胞内的 DNA 损伤就难以得到及时有效的修复。就好比一个精密的机器，其中的关键维修部件出了问题，导致机器在运转过程中积累的故障越来越多。
在这种情况下，细胞为了适应环境并继续生存，会发生一系列变化。在修复缺陷的细胞中，细胞适应和选择机制发挥作用，产生了一种新的模式。在这种模式下，新的单核苷酸突变、结构变异和拷贝数改变同时出现，并且伴随着有丝分裂控制的改变。有丝分裂是细胞分裂的重要过程，其控制的改变会进一步导致染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）和非整倍体的出现。这些基因层面的改变，为肿瘤的进化提供了重要的 “原材料”。
全基因组测序支持缺氧影响肿瘤克隆进化
全基因组测序研究为肿瘤缺氧在肿瘤进化中的作用提供了有力的支持。研究发现，缺氧是一个关键的微环境辅助因素，与驱动基因如MYC、BCL2、TP53和PTEN的突变一起，共同决定了多种肿瘤类型中的克隆和亚克隆进化。这就像是一场复杂的 “进化游戏”，肿瘤细胞在不同因素的作用下不断变化和发展。缺氧的微环境就像是游戏中的一个特殊场景，它选择出那些具有更强生存能力的肿瘤克隆，这些克隆能够在低氧的环境中存活、增殖，并发生转移。
同时，缺氧肿瘤细胞的这些侵袭性特征，使得它们能够逃避机体的免疫监视。免疫监视是机体免疫系统识别和清除肿瘤细胞的重要机制，但缺氧肿瘤细胞却能巧妙地避开这一 “防御系统”。这种逃避行为不仅使肿瘤细胞能够在体内扩散，还导致了肿瘤对局部和全身治疗的抵抗，最终给癌症患者带来了不利的治疗结果。
对抗缺氧影响的可能方法
为了改善癌症患者的治疗效果，科研人员一直在探索对抗肿瘤缺氧影响的方法。虽然目前还没有找到完全解决问题的 “金钥匙”，但已经有了一些可能的方向。例如，通过开发新的药物或治疗策略，来恢复缺氧细胞中受损的 DNA 修复途径，使细胞能够重新有效地修复自身的 DNA 损伤。或者针对缺氧肿瘤细胞逃避免疫监视的机制，设计新的免疫治疗方法，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
这些方法的研究还处于不断探索和发展的阶段，但它们为未来的肿瘤治疗提供了新的希望。随着研究的深入，相信在不久的将来，能够找到更有效的方法来阻断肿瘤进化，提高癌症患者的生存率和生活质量。
