新冠感染后大脑 β- 淀粉样病变风险上升？血浆蛋白组给出答案！

为探究 SARS-CoV-2 感染与痴呆风险的关联，研究人员分析英国生物银行中感染前后血浆生物标志物。结果显示，感染与 β 淀粉样病变相关，还影响认知和健康评估。这表明其可能增加未来患阿尔茨海默病（AD）风险，为公共卫生防控提供依据。

　　在过去，不少研究发现，无论是在生命早期还是成年时期，感染传染病似乎都会增加神经退行性疾病以及其他系统性疾病的患病风险。就拿病毒感染来说，像病毒性脑炎、脑膜炎、流感、肺炎和病毒性肠道感染等，都和阿尔茨海默病（AD，一种常见的神经退行性疾病，主要特征包括认知功能下降、记忆力减退等）的发病风险挂上了钩。不过呢，这里面的具体机制还没完全搞清楚，而且也缺乏大规模、规范的前瞻性观察研究，很难把那些容易让人既感染又患病的共同因素，和感染与痴呆之间的间接联系区分开。

后来，新冠疫情突然爆发，给全球大量人口带来了共同的病毒暴露机会。大家逐渐发现，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染之后，就算患者没有住院，也没有患上 “长新冠”，还是会出现认知功能受损和脑结构变化的情况。而且，已经有初步证据表明，在一些易感人群里，感染新冠后痴呆的发病率好像有所上升。再加上新冠疫情在全球范围内大规模传播，人口老龄化问题又日益严重，所以弄清楚新冠感染以及其他感染对未来痴呆患病率的潜在影响，就成了公共卫生领域的当务之急。

就在这样的背景下，来自英国伦敦帝国理工学院等多个研究机构的研究人员，开展了一项重要研究。他们利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，对 1252 名参与者进行了观察研究。这些参与者在感染新冠前后都进行了血浆样本采集，研究人员通过分析血浆中与 AD 相关的蛋白质生物标志物，来探究新冠感染和大脑 β- 淀粉样病变之间的关系。

这项研究成果发表在了《Nature Medicine》上，研究发现，SARS-CoV-2 感染和 β- 淀粉样病变的生物标志物存在关联。具体来说，感染后血浆中 Aβ₄₂:Aβ₄₀的比值降低了，而且在那些更易受影响的参与者中，血浆 Aβ₄₂水平下降，血浆 pTau-181 水平升高。这些生物标志物的变化，还和大脑结构成像模式、认知测试得分以及整体健康评估有关。这就意味着，SARS-CoV-2 感染可能会让老年人的大脑 β- 淀粉样病变情况更严重，虽然目前还不能确定它们之间存在因果关系，但这一发现表明，SARS-CoV-2（可能还有其他系统性炎症疾病）或许会增加未来患 AD 的风险。

研究人员开展这项研究时，用到了几个主要的关键技术方法：
一是利用 UK Biobank 提供的大量样本和数据，这些样本和数据涵盖了参与者的血液样本、基因信息、健康记录等多方面内容。
二是采用血浆蛋白质组学技术，通过单分子阵列（Simoa）超灵敏检测方法，对血浆中 Aβ₄₂、Aβ₄₀、pTau-181 等与 AD 相关的生物标志物进行检测 。
三是运用神经影像学技术，通过结构脑成像数据计算 AD 神经影像表型评分，以此来评估大脑结构与 AD 的关联。

下面具体看看研究结果：

• 研究人群：研究人员从 UK Biobank 中挑选了 1252 名参与者（626 对匹配的病例 - 对照对），这些参与者在疫情前都进行过一次成像评估，年龄在 46 - 80 岁之间。病例组是通过多种检测方式确定感染过 SARS-CoV-2 的人，对照组则是没有感染记录的人，并且对照组在年龄、性别等多个方面都和病例组进行了匹配。同时，研究人员还对参与者的各种潜在共病和其他因素进行了详细的特征描述12。
• SARS-CoV-2 感染后血浆 Aβ₄₂:Aβ₄₀比值降低：研究人员通过拟合线性模型，评估 SARS-CoV-2 感染对之前与 AD 相关的生物标志物的影响。结果发现，SARS-CoV-2 感染与 Aβ₄₂:Aβ₄₀比值的显著降低有关，这种降低的幅度相当于 4 年的衰老影响，或者大约是携带一个 APOE-ε4 等位基因影响的 60%。而且，症状越严重的感染者，Aβ₄₂:Aβ₄₀比值降低得越多34。
• 易感参与者的变化：年龄较大或者有神经退行性疾病风险因素的参与者，可能更容易受到感染相关神经退行性病变的影响。研究发现，年龄相关的脆弱性评分越高，Aβ₄₂:Aβ₄₀比值下降得越多，pTau、NfL 和 GFAP 浓度增加得越多。在感染 SARS-CoV-2 的人群中，年龄相关脆弱性评分还会导致 pTau-181 增加和 Aβ₄₂减少，这些变化在 70 岁左右的参与者中更为明显56。
• 其他因素对 SARS-CoV-2 感染影响的作用：研究人员还评估了其他共病和因素对血浆生物标志物的影响。像 APOE-ε4 变体、当前吸烟状况等因素与较低的 Aβ₄₂:Aβ₄₀比值有关，但这些因素并不能解释 SARS-CoV-2 感染与生物标志物水平差异之间的关系。此外，之前患高血压与感染后血浆 Aβ₄₂和 Aβ₄₂:Aβ₄₀比值的更大幅度降低有关78。
• 与血浆 Olink 蛋白水平的关联：研究人员检测了 13 种 Olink 血浆炎症蛋白标志物，发现 TRAIL 蛋白在感染后显著降低，住院的感染者白细胞介素 - 6 和长五聚蛋白 PTX3 水平较高。同时，利用 Olink 蛋白估计的疾病风险评分显示，SARS-CoV-2 感染与 2 型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等多种 AD 共病的疾病风险评分增加有关910。
• 与神经成像、认知和健康测量的关联：研究发现，SARS-CoV-2 感染与老年参与者 ADNI 衍生的 AD 结构脑表型评分增加有关，还与一般认知能力下降、整体健康评级恶化有关。不过，这些变化与 Aβ₄₂:Aβ₄₀比值的相关性不强，而是与年龄相关脆弱性相关的 Aβ₄₂和 pTau-181 变化有关1112。

最后，总结一下研究结论和讨论部分。这项研究虽然是观察性的，不能确定因果关系，但它提供了新的证据，表明轻度至中度的 SARS-CoV-2 感染可能会引发或加速大脑 β- 淀粉样病变，进而增加未来患 AD 的风险。而且，研究中观察到的生物标志物变化，可能是由免疫机制或者其他机制导致的。同时，研究也存在一些局限性，比如样本可能存在偏差、无法确定因果关系等。但不管怎样，这项研究为我们理解 SARS-CoV-2 感染和大脑健康之间的关系提供了重要线索，也为未来预防和控制 AD 等神经退行性疾病的发生发展，提供了新的思考方向，提醒人们在制定 AD 风险因素修改策略时，要考虑预防 SARS-CoV-2 感染以及其他系统性感染。