ARID1A缺失通过协同AP-1亚基cFos加速前列腺癌发生并形成增殖性胶原缺乏表型

推荐语：本研究针对前列腺癌(PC)进展机制，通过Sleeping Beauty转座子筛选和基因工程小鼠模型，揭示ARID1A缺失与PTEN缺失协同驱动肿瘤发生，证实ARID1A/cFos/PTEN轴可作为预后标志物，为侵袭性PC治疗提供新靶点。论文发表于《British Journal of Cancer》。

　　

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，尤其在西方国家，其死亡率高居男性癌症死亡原因第二位。尽管早期前列腺癌可通过手术或放疗有效控制，但晚期转移性前列腺癌仍缺乏治愈手段，患者预后极差。这一严峻现状促使科学家们不断探索前列腺癌进展的分子机制。近年来，表观遗传调控异常在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注，其中染色质重塑复合物SWI/SNF的成员ARID1A（AT-rich interaction domain 1A）作为重要的表观遗传调控因子，在多种癌症中呈现高频突变，但其在前列腺癌中的作用机制尚不明确。

英国格拉斯哥大学癌症研究所的Andrew Hartley等研究人员在《British Journal of Cancer》发表重要研究成果。该团队通过创新的Sleeping Beauty（SB）转座子正向诱变筛选系统，在Pb-Cre⁴Pten^fl/fl小鼠模型中发现Arid1a基因失活可显著加速前列腺肿瘤发生并促进转移。进一步构建条件性基因敲除小鼠证实，Arid1a纯合缺失与Pten缺失协同作用，使小鼠生存期从267天急剧缩短至103天，并导致独特的增殖性、低分化且胶原缺乏的肿瘤表型。分子机制研究表明，ARID1A缺失通过增强转录因子AP-1亚基cFos的活性，促进细胞周期相关基因表达。临床数据分析显示，ARID1A低表达、PTEN缺失与cFos高表达的三阴性特征可预测患者不良预后（中位生存仅30个月）。

研究主要采用Sleeping Beauty转座子筛选、条件性基因敲除小鼠模型（Pb-Cre⁴Pten^fl/flArid1a^fl/fl）、RNA测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等技术，临床验证使用包含291例前列腺癌患者（T1-T4期）的组织芯片。

研究结果部分：

1. 转座子插入Arid1a基因加速前列腺肿瘤发生
   通过SB:Pten^fl/fl小鼠筛选发现，Arid1a插入突变（Arid1a^INT）使肿瘤发生中位时间从293天缩短至226天，肺转移率从17%升至75%。cBioPortal分析显示临床样本中ARID1A与PTEN改变显著共现（p<0.001）。

2. 纯合Arid1a缺失显著加速Pten缺陷介导的前列腺癌发生
   Pb-Cre;Pten^fl/flArid1a^fl/fl小鼠生存期仅103天，较对照组（267天）缩短61%。肿瘤呈现上皮密集、基质紊乱的特征，胶原I（Col1a1）表达降低，增殖标志物Ki67阳性率从9.5%增至23.2%。

3. Pten和Arid1a缺陷肿瘤的转录组特征
   RNA测序显示纯合Arid1a缺失导致1540个基因差异表达（3:1的抑制/激活比例），GSEA分析揭示G2/M检查点和有丝分裂纺锤体通路显著富集。DU145细胞ARID1A敲除实验证实其促进细胞增殖和克隆形成能力。

4. ARID1A缺失上调AP-1亚基cFos
   ChIP-seq与RNA-seq联合分析发现AP-1转录因子活性增强，其中cFos蛋白水平升高13倍。临床数据显示ARID1A低/cFos高表达患者生存期显著缩短（p=0.0012），且该组合比单独cFos更具预后价值。

结论与讨论：
该研究首次证实ARID1A在前列腺癌中具有背景依赖性作用——在Pten缺失背景下，ARID1A纯合缺失通过解除对cFos的抑制，驱动细胞周期异常活化，形成独特的增殖性、低分化肿瘤表型。这一发现不仅解释了临床中ARID1A浅缺失需要伴随其他遗传事件才能发挥促癌作用的现象，更重要的是确立了ARID1A/cFos/PTEN作为三阴性前列腺癌的分子分型标志物。鉴于SWI/SNF复合物突变肿瘤对DNA损伤剂的敏感性，该研究为开发PARP抑制剂、ATR抑制剂等靶向治疗方案提供了理论依据，对改善侵袭性前列腺癌患者的预后具有重要临床意义。