儿童青少年肥胖与多发性硬化风险：关乎一生健康的关键关联

本文是一项全国性前瞻性队列研究，发现儿童和青少年肥胖均与多发性硬化（MS）风险增加有关，且肥胖程度与未来 MS 风险存在剂量反应关系。研究强调早期预防重度肥胖对降低 MS 风险意义重大，为相关健康干预提供重要依据。

　　

引言

儿童和青少年肥胖问题日益严重，会引发多种并发症，如共病、心理社会挑战，甚至过早死亡。同时，越来越多证据表明，儿童或青少年时期高身体质量指数（BMI）与多发性硬化（MS）风险增加存在关联。MS 是一种慢性炎症性疾病，以髓鞘脱失为特征，由针对髓鞘的自身免疫反应引发，通常在 15 - 55 岁发病，女性发病率是男性的 2 - 3 倍。据估计，年轻时高 BMI 导致的 MS 病例占比超 10%。然而，此前多数评估儿童肥胖与 MS 风险关联的研究存在局限性，如样本量小、设计为横断面或回顾性、依赖自我报告体重数据、仅使用遗传相关性分析，且对肥胖程度是否影响 MS 风险的研究证据不足。此外，先前研究对儿童肥胖和青少年肥胖与 MS 风险的关联结论不一。因此，本研究旨在通过大规模前瞻性队列研究，评估儿童肥胖与 MS 发病风险的关系，探究肥胖程度和肥胖治疗起始年龄对该风险的影响，并评估肥胖治疗反应对 MS 风险的作用。

方法

1. 研究人群：本研究为动态队列研究，纳入 1997 年 1 月至 2020 年 12 月瑞典儿童肥胖治疗登记册（BORIS）中 2 - 19 岁的肥胖患者。BORIS 是瑞典全国性前瞻性登记册，记录接受肥胖治疗的儿童和青少年信息，治疗主要为行为生活方式改变，研究期间新一代抗肥胖药物未获批用于瑞典青少年，所以患者未接受药物治疗。为每位 BORIS 患者从瑞典统计局的总人口登记册中选取最多 5 名性别、出生年份和居住地区匹配的普通人群作为对照。排除标准包括继发性肥胖（如颅咽管瘤）、遗传综合征（如唐氏综合征、普拉德 - 威利综合征等）、移民、死亡或 15 岁前或肥胖治疗开始前已诊断为 MS 的个体。研究对象从肥胖治疗开始或 15 岁（若肥胖治疗更早开始）起随访，直至 MS 诊断、死亡、移民或 2023 年 8 月，以先发生者为准。死亡日期从死亡原因登记册获取，移民日期由瑞典统计局提供，本研究获得斯德哥尔摩地区伦理审查委员会批准。
2. 变量和定义：通过瑞典国家患者登记册，依据国际疾病分类第 10 版（ICD - 10）代码 G35 确定 MS 病例，该登记册中 MS 诊断的准确性超 90%。由于约 30% 的 MS 风险与遗传有关，研究获取了肥胖队列和普通人群对照生物学父母的数据，若父母一方在国家患者登记册中被诊断为 MS，则认为存在 MS 遗传因素。年龄根据出生日期计算，性别和出生日期从瑞典统计局获取。肥胖治疗起始年龄分为儿童期（2 - 9.9 岁）和青春期（10 - 19 岁）。肥胖程度依据国际肥胖工作组标准分为 I 类和 II 类肥胖。肥胖治疗反应通过体重指数标准差评分（BMI SDS）的降低（每 0.25 单位）来评估。
3. 统计分析：描述性特征用比例、均值和标准差（SD）或中位数和第 1 四分位数（Q1）、第 3 四分位数（Q3）表示。以达到年龄为时间尺度，计算未调整的发病率和 95% 置信区间（CI），以及校正遗传因素后的 Cox 比例风险比（HR）和 95% CI，并确认比例风险假设成立。进一步按性别、肥胖治疗起始时的肥胖程度（I 类和 II 类肥胖）和肥胖治疗起始年龄进行分层分析。在敏感性分析中，评估重复 MS 诊断情况，要求至少有一次诊断为主诊断，并估计 HR。在儿科肥胖队列中，对至少有一年（365 天）治疗数据的个体评估治疗反应，亚分析中的协变量包括父母的 MS。缺失数据采用列表删除法处理，所有分析均使用 SAS 统计软件（9.4 版）完成。

结果

1. 研究对象基本特征：研究共纳入 21,652 名儿科肥胖队列个体和 102,187 名普通人群对照。肥胖队列中，男性占 54%，肥胖治疗起始的中位年龄为 11.5（9.0，13.9）岁，I 类肥胖占 58%，II 类肥胖占 42%。随访起始中位年龄为 15.0（15.0，15.0）岁，随访时间为 5.6（3.0，9.6）年，对应年龄为 20.6（18.0，24.6）岁。肥胖队列中父母有 MS 的比例为 0.99%，普通人群对照中为 0.69%，差异有统计学意义（p < 0.0001）。
2. MS 发病情况：在 144,970 人年的随访中，儿科肥胖队列中有 0.13%（n = 28）发生 MS，普通人群对照在 698,513 人年中有 0.06%（n = 58）发生 MS，差异有统计学意义（p = 0.0002）。两组 MS 诊断的平均年龄相似，肥胖队列为 23.4（5.0）岁，普通人群对照为 22.8（5.9）岁（p = 0.64），性别分布也相似，肥胖队列中女性 MS 病例占 64.3%（n = 18），普通人群对照中占 65.5%（n = 38）（p = 0.91）。肥胖队列 MS 的未调整发病率为每 10 万人年 19.3（95% CI：13.3 - 28.0），普通人群对照为每 10 万人年 8.3（6.4 - 10.7），差异有统计学意义（p = 0.0002）。到 30 岁时，肥胖队列 MS 的估计累积发病率为 0.39%，普通人群对照为 0.13%。校正 MS 遗传因素后，Cox 比例风险回归显示，儿科肥胖队列发生 MS 的风险是普通人群的 2.28 倍（95% CI 1.45 - 3.58，p = 0.0003）。
3. 分层分析结果：暴露（儿科肥胖队列或普通人群对照）与性别（p = 0.90）、治疗起始年龄（p = 0.66）对 MS 风险无交互作用。分层分析显示，I 类肥胖与 MS 无显著关联（HR = 1.47，0.73 - 2.97），II 类肥胖与 MS 的关联增强（HR = 3.11，1.85 - 5.22）。
4. 敏感性分析结果：在敏感性分析中，排除 7 名单次诊断为 MS 的个体（肥胖队列 3 名，普通人群对照 4 名，其中 2 名在随访结束前两个月内诊断为 MS）后，儿科肥胖与 MS 风险的关联依然存在，校正后 HR = 2.18（1.36 - 3.51，p = 0.0013）。
5. 肥胖治疗反应与 MS 风险的关系：在儿科肥胖队列中，64.6%（n = 13,991）的个体有至少一年的治疗数据，其中 0.13%（n = 18）被诊断为 MS（排除 1 名在肥胖治疗结束前诊断为 MS 的患者）。治疗中位持续时间为 3.1（1.9，5.0）年，治疗反应为 - 0.14（ - 0.51，0.13）BMI SDS 单位。最后一次记录治疗访视后至 MS 诊断的中位时间为 8.1（5.7，10.8）年。亚分析校正父母 MS 后，BMI SDS 每降低 0.25 单位，MS 发生风险未降低（HR = 1.09，0.92 - 1.29），肥胖治疗持续时间也不影响该结局。在发生 MS 的个体中，17% 在最后一次治疗访视时肥胖缓解，28% 为 I 类肥胖，55% 为 II 类肥胖。

讨论

1. 肥胖与 MS 风险的关联：本研究表明，10 岁前肥胖使 MS 风险增加一倍以上，且青春期肥胖也会增加 MS 风险，这与先前成人研究以及部分回顾性研究结果相符。同时，研究发现肥胖对男性和女性 MS 风险的影响相似。
2. 肥胖程度与 MS 风险的剂量反应关系：与普通人群相比，I 类肥胖未显著增加 MS 风险，II 类肥胖则显著增加风险，提示存在剂量反应关系。其潜在机制可能是肥胖诱导持续的低度炎症状态，促炎细胞因子水平升高。饮食类型和微生物群也可能在肥胖和 MS 中起作用，如小鼠研究表明高脂肪饮食诱导的肥胖可通过促进致脑炎 T 细胞增殖和活化进入中枢神经系统（CNS），引发促炎微环境；人体横断面研究显示肥胖个体中通常较高的瘦素可促进自身反应性 T 细胞增殖和促炎细胞因子分泌；肥胖诱导的肠道微生物群失调可改变促炎和抗炎反应平衡，进而增加 MS 风险。
3. 肥胖治疗与 MS 风险的关系：一些病例报告显示，减肥手术后体重大幅下降后个体出现 MS 症状；相反，基于胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂的抗肥胖药物似乎对 MS 有保护作用。本研究中，生活方式行为治疗后的适度体重减轻与数年后 MS 风险增加无关。由于肥胖是 MS 风险的重要因素，且与 MS 进展和复发相关，因此预防儿童和青少年时期的重度肥胖至关重要。
4. 研究的局限性：尽管本研究规模大且采用个体水平数据，但仍存在一些局限性。首先，一些已知与 MS 相关的风险因素，如吸烟、爱泼斯坦 - 巴尔病毒感染和低维生素 D 水平等未得到控制；其次，研究未获取遗传数据，仅校正了父母的 MS；再者，BORIS 仅包含临床访视时的人体测量数据，无法确定治疗前肥胖持续时间；另外，对照组肥胖状态未知，可能低估肥胖作为 MS 风险因素的作用；最后，随访中位年龄为 20.8 岁，而 MS 通常在 20 - 40 岁发病，但本研究仍观察到了儿科肥胖对 MS 的影响。

结论

儿童和青少年肥胖均与 MS 风险增加有关，且肥胖程度与未来 MS 风险存在剂量反应关系。鉴于减轻体重可减少肥胖诱导的炎症，而炎症是肥胖与 MS 关联的关键中介因素，本研究强调了早期预防重度肥胖对降低 MS 风险的重要性。