靶向 ABCD1-ACOX1-MET/IGF1R 轴：攻克多发性骨髓瘤（MM）的新希望

多发性骨髓瘤（MM）难以治愈，研究人员开展了关于 MM 细胞代谢脆弱性的研究。结果发现靶向 ABCD1-ACOX1-MET/IGF1R 轴可抑制 MM，揭示了 MM 细胞代谢弱点，为 MM 治疗提供新方向。

　　多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种目前仍无法治愈的血液系统恶性肿瘤，因此寻找新的治疗策略迫在眉睫。研究发现，细胞内极长链脂肪酸（Very Long Chain Fatty Acids，VLCFAs）的水平能够调控 MM 化疗药物的细胞毒性。抑制 VLCFA 的生物合成会减少蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）诱导的 MM 细胞死亡。相反，通过抑制过氧化物酶体酰基辅酶 A 氧化酶 1（Peroxisomal Acyl-CoA Oxidase 1，ACOX1）来抑制 VLCFA 的降解，可增强硼替佐米、其新一代类似物卡非佐米（carfilzomib）以及免疫调节剂来那度胺（lenalidomide）的细胞毒性。此外，口服 ACOX1 抑制剂与硼替佐米联合使用，能够抑制小鼠体内硼替佐米耐药的 MM 异种移植物的生长。通过基因或药物抑制 VLCFA 降解导致的 VLCFA 水平升高，会降低参与 MM 发病机制的两种主要激酶 —— 原癌基因 MET（MET proto-oncogene，MET）和胰岛素样生长因子 1 受体（Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor，IGF1R）的活性。从机制上讲，抑制 ACOX1 会促进含 VLCFA 的脑苷脂积累，改变 MET 和 IGF1R 与脑苷脂类似物的相互作用，并选择性地抑制这些激酶与质膜信号平台的结合，重要的是，这并不会破坏信号平台的完整性。该研究揭示了 MM 细胞特定的代谢弱点，并确定了一条将 VLCFA 代谢与 MET 和 IGF1R 活性调节联系起来的可靶向轴。