突触对淀粉样蛋白-β和tau病变的易感性不同地破坏了情绪和记忆神经回路

【字体: 时间:2025年02月03日 来源:Molecular Psychiatry 9.6

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  来自巴塞罗那自治大学医学系生物化学与分子生物学系神经科学研究所等单位的研究人员,在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了题为 “Synaptic vulnerability to amyloid-β and tau pathologies differentially disrupts emotional and memory neural circuits” 的论文。这一研究对于深入理解阿尔茨海默病(AD)的发病机制意义重大,有望为开发更有效的治疗策略提供关键理论依据。

  

阿尔茨海默病研究新突破:β 淀粉样蛋白与 tau 蛋白病理对神经回路的差异化影响


来自巴塞罗那自治大学医学系生物化学与分子生物学系神经科学研究所等单位的研究人员,在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了题为 “Synaptic vulnerability to amyloid-β and tau pathologies differentially disrupts emotional and memory neural circuits” 的论文。这一研究对于深入理解阿尔茨海默病(AD)的发病机制意义重大,有望为开发更有效的治疗策略提供关键理论依据。


一、研究背景


AD 是导致老年人记忆力减退的主要原因,常伴有早期神经精神症状,这些症状是转变为痴呆的早期危险因素。在 AD 早期,认知和情感障碍与海马体和杏仁核的病理变化相关。年龄和性别会对淀粉样 β(Aβ)和 tau 病理的区域积累以及认知和情绪障碍产生不同影响。在 AD 小鼠模型中,雌性的神经病理学增强,更容易出现焦虑和认知缺陷。


虽然人类研究显示,tau 和淀粉样相关的神经回路功能障碍在 AD 患者的记忆障碍中存在分离效应和相互作用,但 Aβ 和 tau 如何相互作用导致认知和神经精神症状仍不清楚。此外,Aβ 和 tau 导致突触功能障碍以及情感和记忆神经回路易损性的神经病理相互作用机制也尚未明确。


二、研究材料方法与技术路线


(一)实验动物


研究人员通过杂交杂合 APP Swind(J9 系;C57BL/6)和 Tau P301S(PS19 系,JAX #008169;C57BL/6)小鼠,获得了对照(WT)、APP、Tau 和 APP/Tau 转基因小鼠,并将其饲养在标准条件下。实验过程遵循欧盟法规,经巴塞罗那自治大学动物和人类伦理委员会批准。


(二)行为学测试


运用开放场实验和明暗箱(DLB)测试研究小鼠的一般行为和焦虑样行为;通过条件恐惧训练(CFC)评估小鼠的恐惧记忆;利用莫里斯水迷宫(MWM)实验检测小鼠的空间学习和记忆能力。


(三)免疫组化


对脱蜡的冠状脑切片进行抗原修复,分别使用抗磷酸化 tau、抗 Aβ 等抗体进行孵育,然后进行生物素标记的二抗孵育、DAB 染色或荧光染色,通过显微镜观察和定量分析 Aβ、pTau 等蛋白的表达和定位。


(四)转录组分析


对 6 个月和 9 个月大的雌性小鼠的海马体和基底外侧杏仁核(BLA)进行批量 RNA 测序(RNA-seq),使用相关软件包进行数据分析、基因本体(GO)和功能富集分析。


(五)统计分析


根据数据的正态性,采用参数或非参数检验进行统计分析,对多组数据比较使用相应的事后检验,设定 P 值小于 0.05 为有统计学意义,转录组分析中调整后的 P 值(padj)小于 0.1 为有意义。


三、研究结果


(一)Aβ 和 tau 积累导致年龄依赖性的大脑 AD 病理


通过免疫荧光分析发现,APP/Tau 小鼠海马体的兴奋性神经元中 hAPP/Aβ 和总 / 磷酸化 tau 高度定位,且在 6 个月时,APP 和 APP/Tau 小鼠的人类 APP、APP α -CTFs 和神经元内 Aβ42 升高,APP/Tau 小鼠的 pTau(Ser202/Thr205)水平显著增加。9 个月时,APP 和 APP/Tau 小鼠在海马体和皮质区域的 Aβ 阳性神经元和淀粉样斑块数量相似,APP/Tau 小鼠的 pTau 显著增加,且出现明显的海马萎缩。由此表明,APP/Tau 小鼠会出现年龄依赖性的 Aβ 和 tau 病理,且无明显性别差异。


(二)年轻 Tau 和 APP/Tau 小鼠的海马依赖性学习 / 记忆缺陷


在 6 个月时,对小鼠进行开放场实验、DLB 测试和 CFC 测试,结果显示各基因型小鼠在焦虑、新异恐惧和恐惧记忆方面无显著差异。但在 MWM 实验中,Tau 和 APP/Tau 小鼠从第 2 天开始出现空间学习潜伏期显著延长,在探针试验中,它们在目标象限的停留时间减少。这说明空间学习缺陷与 Tau 和 APP/Tau 小鼠的海马 tau 病理相关。


(三)APP 和 APP/Tau 小鼠的年龄依赖性情绪障碍


9 - 10 个月时,开放场实验表明各基因型小鼠的活动量相似,仅 APP/Tau 雌性小鼠在第 1 天活动增加。DLB 测试中,9 个月大的 APP 和 APP/Tau 小鼠进入光室的次数减少、潜伏期延长,提示其焦虑增加。CFC 测试中,APP 和 APP/Tau 小鼠在 24 小时后的恐惧记忆巩固阶段,冻结反应增强。这些结果表明,恐惧相关的情绪症状与 APP 和 APP/Tau 小鼠杏仁核中的 Aβ 积累有关。


(四)早期 Aβ/tau 诱导的海马转录反应与突触破坏和炎症相关


在 6 个月大的雌性突变转基因小鼠中,发现其海马体的输入 - 输出曲线下降,APP/Tau 小鼠的短期突触可塑性(STP)、早期长时程增强(E - LTP)和晚期长时程增强(L - LTP)显著受损,NMDA 反应和 NMDA/AMPA 比值降低。RNA - seq 分析显示,Tau 小鼠的上调基因与神经胶质发生和髓鞘形成相关,APP/Tau 小鼠的上调基因与免疫反应相关,二者下调基因分别与 RNA 加工 / 剪接和突触组织等相关。在丘脑 - LA 突触中,APP、Tau 和 APP/Tau 小鼠的基础突触传递均下降,但 APP 和 Tau 小鼠的 E - LTP 和 L - LTP 存在缺陷,而 APP/Tau 小鼠则无。这表明,tau 和 Aβ 协同破坏海马突触可塑性,但在杏仁核中相互抵消以维持突触可塑性。


(五)APP/Tau 小鼠海马体和 BLA 中与炎症和 AD 相关基因的协调和差异转录变化


6 个月大的小鼠中,生化分析显示 APP/Tau 小鼠纯化的海马突触小体中多种突触蛋白减少,且 pTau(Ser 202)与 Homer1 在海马体中的共定位较高。9 个月大的 APP/Tau 小鼠,其海马体和 BLA 中有大量基因表达失调,共同受影响的通路与中性粒细胞免疫反应和神经传递 / 谷氨酸受体相关,不同的通路在两个区域分别与脂肪酸代谢和 Aβ 结合等相关。此外,APP/Tau 小鼠海马体和 BLA 中反应性星形胶质细胞和疾病相关小胶质细胞的基因表达上调,63 个人类 AD 相关基因的小鼠直系同源基因在 APP/Tau 小鼠的海马体和 / 或 BLA 中表达失调。这表明,APP/Tau 小鼠的海马体和 BLA 对 Aβ/tau 病理存在协调的特异性转录反应。


四、研究结论与讨论


本研究表明,APP/Tau 小鼠复制了 AD 的关键病理特征,包括早期细胞内 Aβ 积累、tau 病理增强、突触功能障碍、炎症、神经元丢失和疾病相关基因表达失调。研究揭示了记忆和情感回路存在不同的病理易损性,海马体中病理性 tau 与空间记忆缺陷相关,BLA 中的 Aβ 积累与恐惧情绪障碍相关。


在海马体中,tau 病理通过破坏神经网络,与 Aβ 协同作用,破坏海马功能和记忆表现。而杏仁核中的 Aβ 病理与焦虑和情绪障碍相关,tau 在早期可抵消 Aβ 对杏仁核突触传递和可塑性的损害,但随着病情进展,该神经回路可能出现功能障碍。此外,研究还发现 APP/Tau 小鼠存在性别特异性的病理差异,雌性在 EC 中 Aβ 增加,在 CA3 中 pTau 增加,这可能与女性更易出现情绪障碍和认知下降有关。


然而,本研究的转录组分析缺乏细胞类型分辨率,限制了对海马体和杏仁核神经回路功能障碍背后转录改变的特定细胞群体的识别。未来,整合小鼠和人类的批量和单细胞转录组学分析,有助于确定 AD 病理过程中特定神经回路中受影响的关键细胞类型特异性基因。


总体而言,该研究揭示了 Aβ 和 tau 之间复杂的相互作用,包括对神经病理、突触完整性、免疫反应以及认知和情感功能的协同和区域特异性影响。APP/Tau 小鼠模型忠实再现了 AD 的病理和临床特征,可用于研究性别特异性病理生理机制和评估新的治疗靶点。同时,研究强调了开发同时针对多种病理生理机制的 AD 治疗方法的必要性,为后续研究和治疗策略的开发提供了重要方向。


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