少突胶质前体细胞促进神经元溶酶体释放：开启神经疾病防治新视野

为探究少突胶质前体细胞（OPCs）除髓鞘形成外的功能，研究人员开展 OPCs 与神经元相互作用的研究。结果发现 OPCs 以神经元活动依赖的方式与神经元胞体接触，促进神经元溶酶体释放，这对预防衰老相关疾病和治疗神经退行性疾病有重要意义。

　　在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，神经元如同闪烁的星辰，构建起复杂而精妙的神经网络，主宰着我们的思维、感知与行动。而少突胶质前体细胞（OPCs），作为大脑中的一类重要细胞，以往人们大多关注其在髓鞘形成方面的作用，就像只看到了冰山一角。随着研究的深入，科学家们逐渐意识到，OPCs 或许在大脑中扮演着更为多样且关键的角色。目前，关于 OPCs 是否通过增加形态复杂性发挥其他功能尚不清楚，而且在神经退行性疾病如阿尔茨海默病中，神经元溶酶体功能受损的机制也亟待揭示。为了深入探索这些未知领域，来自德国萨尔兰大学等机构的研究人员展开了一系列研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员为了探究 OPCs 与神经元之间的关系，运用了多种技术方法。在实验动物模型方面，使用了 NG2-EYFP 敲入小鼠、OPC 特异性敲除 L 型电压门控钙通道 Cav1.2 和 Cav1.3 的小鼠模型以及急性 OPC 耗竭小鼠模型等。通过免疫染色、3D 重建、超微结构分析、活细胞成像、RNA 测序等技术，从细胞和分子层面深入剖析 OPCs 与神经元的相互作用。

研究结果如下：

1. OPCs 优先与活跃神经元建立接触：研究人员通过对成年 NG2-EYFP 小鼠大脑进行三重免疫染色，发现 OPCs 的突起与神经元胞体存在广泛接触，且这种接触在大脑多个区域都很常见。进一步研究发现，活跃神经元（cFos⁺）与 OPCs 的接触数量约为非活跃神经元（cFos^-）的两倍。利用化学遗传学方法激活神经元后，OPCs 形态复杂性增加，神经元与 OPCs 的接触显著增多，表明神经元以活动依赖的方式吸引 OPCs 突起。
2. OPC 接触促进神经元溶酶体释放：对超微结构图像分析发现，神经元中可能是溶酶体的电子致密细胞器靠近 OPC 与神经元的接触部位。通过 STED 超分辨率显微镜确认这些细胞器为溶酶体（LAMP1⁺），且较小的溶酶体更靠近接触部位。在神经元 - OPC 共培养实验中，观察到溶酶体向接触部位募集，伴随荧光强度下降，提示发生了溶酶体胞吐。使用特定小鼠模型实验表明，减少 OPC 与神经元的接触会导致溶酶体胞吐减少，神经元中溶酶体数量和体积增加。
3. 接触受损与衰老和退化相关：对 OPC-Cav1.2/Cav1.3 双敲除（dKO）小鼠研究发现，其神经元中脂滴（LDs）体积增大，表明溶酶体功能受损。dKO 小鼠神经元活动增强，且参与细胞骨架排列、胞吐、溶酶体功能和脂质代谢等途径的基因表达发生改变，同时与神经退行性变和衰老相关的基因上调，12 月龄 dKO 小鼠神经元衰老程度显著增加。在早期阿尔茨海默病（AD）小鼠模型 Tg2576 中，OPC 形态更简单，与神经元胞体接触减少，神经元中溶酶体数量增加且与 OPC 表面距离增大。

研究结论表明，OPCs 在调节神经元溶酶体释放中起着关键作用。OPCs 与神经元胞体的直接接触促进了神经元溶酶体的胞吐，影响神经元代谢和衰老过程。当这种接触被破坏时，会导致神经元代谢异常、衰老加剧，甚至可能引发神经退行性疾病。这一研究成果揭示了 OPC - 神经元相互作用在维持神经元正常功能中的重要性，为预防衰老相关疾病和治疗神经退行性疾病提供了新的潜在靶点和理论依据。同时，研究也提出了一些有待进一步探索的问题，如神经元溶酶体释放的 ATP 是否通过激活 OPCs 上的嘌呤能受体来调节二者接触，以及接触与溶酶体融合的先后顺序等，为后续研究指明了方向。