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乳腺癌转移患者对治疗的反应存在异质性（“mixed response”）。为探究其原因，研究人员对 6 例有混合反应的患者进行多转移灶基因组分析。结果发现 Treg细胞、CDKN2A 等与无反应相关，KRAS 等与反应相关，这为理解治疗敏感性差异提供了依据。
在全球范围内，乳腺癌是女性中最常被诊断出的肿瘤，也是癌症死亡的主要原因，其中绝大多数死亡是由转移性疾病导致的。转移性乳腺癌患者对治疗的反应往往存在差异，同一患者的不同转移部位对相同药物的反应程度不同，这种现象被称为 “混合反应”。然而，这种治疗反应的差异究竟是受转移性病变的内在肿瘤特征、微环境，还是两者共同影响，一直是医学领域亟待解决的问题。这一未知不仅阻碍了对乳腺癌转移治疗的深入理解，也限制了更有效治疗方案的开发，因此，探究其背后的机制显得尤为重要。
为了攻克这一难题，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的研究人员 Susana Garcia-Recio、Paola Zagami 等人开展了一项极具意义的研究。他们通过对 6 例在影像学上表现出混合反应的患者的多个转移灶进行基因组分析，试图找出与治疗敏感性和耐药性相关的特征。研究结果发表在《npj Breast Cancer》杂志上，为乳腺癌转移的治疗提供了新的思路和方向。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：一是利用北卡罗来纳大学快速尸检项目（UNC Rapid Autopsy Program，RAP）获取患者的肿瘤组织样本，这些样本来自具有原发性肿瘤和多个转移灶且有 RNA 测序数据的患者；二是对样本进行 Ribo-ZERO 全转录组测序，将基因表达数据转化为 836 个预先确定的特征，涵盖多种生物学过程和细胞成分等；三是通过 DNA 拷贝数分析（CNA），计算 534 个 DNA 片段水平的分数，评估基因拷贝数变化与治疗反应的关系 。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 研究人群的临床病理特征：从 RAP 队列中筛选出 15 例有多个转移灶且进行 RNA 测序的患者，其中 6 例（40%）符合混合反应的分类标准，纳入后续分析。这 6 例患者共包含 26 个转移灶，转移部位涉及脑、肝、肺、淋巴结等。患者接受了多种系统治疗，其中化疗最为常见。在 PAM50 分子亚型方面，16 个转移灶为基底样（Basal-like），5 个为管腔 A 型（Luminal A），5 个为管腔 B 型（Luminal B）。26 个转移灶中，8 个对治疗有反应，18 个无反应。
- 治疗反应和耐药的分子特征：通过监督学习分析，研究人员发现了 27 个与治疗反应或无反应相关的差异表达特征（p<0.05）。在所有转移灶分析中，KRAS 高表达、KRAS 扩增子、CD8 / 免疫相关特征与治疗反应相关；而 Treg细胞、CDKN2A 基因表达和细胞连接组织与转移灶的无反应相关。在 Basal-like/TNBC 转移灶中，“Excellent Pathologic Response” 特征与有反应者高度相关，此外，RNA 结合特征、CD8 T 细胞、PI3K 通路、KRAS 基因和扩增子等也与治疗反应有关。同时，DNA 拷贝数分析表明，与无反应者相比，有反应者在 5 号染色体 q31 - 35 区域的 CN 片段显著更高，这与 RNAseq 分析结果一致。
- 混合反应患者的基因表达变异性及相应图像：以患者 A7 和 A11 为例，他们的不同转移灶对治疗的反应存在差异。如患者 A7 的脑转移灶对卡培他滨联合放疗反应良好，该转移灶具有高表达的 “Excellent Pathologic Response”、KRAS 扩增子等特征；患者 A11 的肺转移灶对吉西他滨联合卡铂治疗反应较好，且该转移灶中 CDKN2A 基因、干细胞特征和 Treg细胞特征的表达较低。相应的影像学检查也直观地展示了这种治疗反应的差异。
研究结论和讨论部分指出，通过对个体患者多个转移灶的基因组分析，发现了一些与治疗敏感性和耐药性相关的常见基因组特征。例如，CD8 T 细胞与治疗反应相关，而 Treg细胞与耐药相关，这表明这些特征在不同转移器官中的变化可能影响转移性乳腺癌（MBC）的治疗结果。此外，研究还发现 5 号染色体 q 区域的拷贝数增加与治疗反应呈正相关，其中 RAD50 和 RAD17 基因的稳定表达可能通过提供有效的 DNA 修复机制，有助于改善治疗反应。
然而，该研究也存在一定的局限性。样本量较小是主要问题之一，尽管监督学习分析得出了具有统计学意义的结果，但较小的样本量可能限制了对某些因素的深入分析。此外，虽然研究识别出了跨肿瘤亚型和转移部位的敏感性共同特征，但由于转移驱动因素因分子亚型和转移部位而异，研究未对转移部位进行深入分析。为了验证这些观察结果，需要更大的队列进行研究。尽管存在这些不足，该研究依然为理解乳腺癌转移治疗中的混合反应现象提供了重要的依据，为后续进一步研究乳腺癌转移的机制和开发更有效的治疗策略奠定了基础，具有不可忽视的科学价值和临床意义。
