临床可能的RBD是恶性非运动性帕金森病表型的早期预测因子

　　

帕金森病研究新突破：临床疑似 RBD 可预测恶性非运动表型

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为一种常见的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量。近年来，对于帕金森病非运动症状（Non - motor symptoms，NMS）的研究逐渐成为热点，因为这些症状在疾病的发展过程中起着至关重要的作用，尤其是在疾病后期。美国佛罗里达大学诺曼?菲克塞尔神经疾病研究所（Norman Fixel Institute for Neurological Disease, University of Florida）的 Alfonso Enrique Martinez - Nunez 等研究人员在npj Parkinson’s Disease期刊上发表了题为 “Clinically probable RBD is an early predictor of malignant non - motor Parkinson’s disease phenotypes” 的论文，该研究对于深入理解帕金森病的发病机制、疾病进展以及临床治疗具有重要意义。

研究背景

帕金森病的非运动症状涵盖情绪障碍、认知障碍、幻觉、自主神经功能障碍、冷漠和睡眠障碍等多个方面，这些症状在疾病进展过程中愈发普遍，是影响患者生活质量和导致残疾的重要因素。然而，目前尚缺乏可靠的方法来预测哪些患者会出现更严重的非运动症状，也没有有效的手段对非运动症状进行优先筛查并根据未来残疾风险进行个性化治疗。

快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）在帕金森病患者中较为常见，约 42% 的帕金森病患者会出现 RBD，且 RBD 常常在运动症状出现前数年就已存在。有前瞻性研究表明，孤立性 RBD 每年约有 6% 的患者会发展为帕金森病，并且 RBD 患者出现抑郁和认知障碍的比例更高。因此，研究早期 RBD 与帕金森病非运动症状之间的关系，对于明确疾病表型、指导治疗具有重要意义。

研究材料与方法

研究设计与参与者

研究人员使用了帕金森病进展标记倡议（PPMI，www.ppmi - info.org）研究的数据，该研究是一项纵向多队列观察性临床研究。本研究聚焦于 “新发帕金森病队列”，该队列跟踪了确诊时间在两年内的帕金森病患者，患者被随访五年，之后可选择继续每年进行研究访问。

研究变量与定义

研究分析了从帕金森病诊断开始的时间，以及统一帕金森病评定量表（UPDRS）第 1 部分中的非运动项目（冷漠和幻觉）、老年抑郁量表（GDS）、状态 - 特质焦虑量表（STAI）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、霍普金斯言语学习测试（HVLT）、本顿线方向判断测试（BJLO）、字母数字排序测试（LNS）、语义流畅性测试（SFT）和符号数字模式测试（SDM）等。认知障碍被定义为在两项测试（HVLT、BJLO、LNS、SFT 或 SDM）中表现低于 1.5 个标准差，认知障碍患者若认知能力不影响日常生活活动则被归类为轻度认知障碍（MCI），若影响则被归类为痴呆。研究使用 “临床疑似 RBD” 这一术语，依据国际睡眠障碍分类第三版修订版（ICSD - 3 - TR）标准，当没有正式的多导睡眠监测研究来确认诊断时定义为 “疑似”，如果患者的 RBD 筛查问卷得分高于 5，则被归类为 “基线时存在 RBD”。

数据分析方法

在组间比较方面，对于连续变量，研究人员使用配对 t 检验，并采用 Bonferroni 校正进行多重比较，同时通过 Shapiro - Wilks 检验确保变量符合正态分布，以正确使用参数统计检验；对于分类数据，则使用 Cochran - Mantel - Haenszel 检验，并以时间间隔作为控制分类变量，报告每个检验的统计量。在生存分析中，以新出现的认知障碍为事件，对队列进行分类并绘制随时间变化的生存函数，使用对数秩检验比较结果，并进行 Cox 回归以探究基线时疑似 RBD 是否能解释该事件。此外，研究人员还拟合了逻辑回归模型，以 “帕金森病诊断 5 年后出现新的认知障碍” 为因变量，多个相关指标为自变量，通过交叉验证进行超参数优化，使用方差膨胀因子（VIF）阈值为 5 来检查多重共线性，并以受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和准确率作为主要性能指标。

研究结果

一般特征

共有 452 名患者符合纳入标准，其中 180 名（40%）患有疑似 RBD。患有早期疑似 RBD 的患者与未患早期疑似 RBD 的患者在基线年龄、帕金森病诊断时间、统一帕金森病评定量表第三部分评分或 Hoehn - Yahr 分期方面均无显著差异。

认知结果

1. 认知评估得分：在诊断后的第一年，两组的蒙特利尔认知评估（MoCA）得分相似；但在诊断后的第 5 年，早期疑似 RBD 组的平均得分较低，且下降速度比未患组更快。在符号数字模式（SDM）测试中，前两年两组表现相似，从帕金森病诊断三年后，早期疑似 RBD 组得分较低，且在整个研究过程中下降更快。而在霍普金斯言语学习测试（HVLT）、字母数字排序（LNS）测试、本顿线方向判断（BJLO）测试或语义流畅性测试（SFT）中，两组在任何时间点均无差异。

2. 认知障碍发生率：早期疑似 RBD 组的认知障碍发生率更高，在诊断后的 2 - 4 年、4 - 6 年、6 - 8 年以及 8 年以上，差异均具有统计学意义。生存分析显示，早期疑似 RBD 患者的认知障碍发生率更高，Cox 回归分析确定了早期疑似 RBD 存在的风险比等相关指标。逻辑回归模型预测认知障碍发展的准确率为 0.83，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.86。

冷漠

在整个研究过程中，早期疑似 RBD 与更高的冷漠患病率相关。在帕金森病诊断后的前两年，两组无差异，但在 2 - 4 年期间，早期疑似 RBD 组中更严重冷漠程度的患病率显著更高，且这种差异持续到 4 - 6 年、6 - 8 年以及 8 年以后。

幻觉

早期疑似 RBD 组的幻觉发生率高于未患组，且从 4 - 6 年间隔开始，早期疑似 RBD 组的幻觉严重程度增加更快，在 6 - 8 年以及 8 年以后，幻觉严重程度仍显著更高。

情绪障碍

在整个研究过程中，早期疑似 RBD 组的抑郁患病率始终较高。同时，该组的状态 - 特质焦虑量表（STAI）总得分也始终较高，但两组在 STAI 得分的变化率上无显著差异。

冲动控制障碍（ICD）

早期疑似 RBD 患者的 QUIP 评分显著更高，在诊断后的前两年、2 - 4 年、4 - 6 年以及 6 年以后，这种差异均具有统计学意义。

自主神经功能障碍

早期疑似 RBD 组在所有随访间隔的 SCOPA 总分均更高。在 5 年随访时，该组中自主神经功能障碍（SCOPA 总分超过 12）的患者患病率更高。

研究结论与讨论

研究人员通过对大量帕金森病患者的长期随访研究，发现早期临床疑似 RBD 是帕金森病恶性非运动表型的早期预测指标。具有早期疑似 RBD 的帕金森病患者表现出更严重的认知障碍、冷漠、幻觉、焦虑、抑郁、冲动控制障碍和自主神经功能障碍等非运动症状，且这些症状在运动症状出现后的前 5 年内就已开始显现，而目前普遍接受的帕金森病自然进展模型认为这些症状在运动症状出现约 10 年后才会出现。

从症状关联角度来看，早期疑似 RBD 患者中，冷漠、认知障碍和焦虑常同时出现，这表明这些症状可能与共同的大脑网络病理变化有关。此外，抑郁、冲动控制障碍和幻觉之间也存在关联，它们可能由中脑的细胞损失和 α - 突触核蛋白负担等共同的解剖和功能因素导致，并且这些症状在帕金森病 - 路易体痴呆（PD - DLB）谱系中倾向于同时出现。

从生物学模型角度，目前的研究结果与 “身体优先” 的帕金森病生物学模型相符，即该模型预测的具有早期认知障碍、自主神经症状、抑郁和 RBD 的患者表型与本研究中早期疑似 RBD 患者的表现一致。同时，研究人员推测早期 RBD 患者非运动症状的快速进展可能反映了其潜在的解剖连接异常，未来需要进一步的影像学研究来明确这些表型之间的网络差异。

在临床治疗方面，识别出这种恶性非运动表型对于帕金森病的治疗具有重要意义。例如，在考虑手术治疗时，术前认知障碍是深部脑刺激（DBS）后认知功能恶化的重要预测指标，冷漠和冲动控制障碍也可能在术后出现或加重。因此，识别出具有高风险发展这些非运动症状的患者，对于预防术后非运动症状的恶化至关重要，同时也有助于为患者提供更合适的治疗方案，提高治疗效果和生活质量。

该研究也存在一定的局限性。首先，疑似 RBD 的定义基于 RBD 筛查问卷，其特异性相对较低，可能会将梦游和癫痫等情况误判。其次，冷漠和幻觉的定义基于 UPDRS 第 1 部分的单个项目，只能部分反映症状的严重程度。最后，抑郁和焦虑的定义基于标准化问卷，而非精神科医生使用公认诊断标准的金标准评估。

总体而言，本研究明确了早期临床疑似 RBD 在预测帕金森病恶性非运动表型中的重要作用，为帕金森病的早期诊断、病情评估和个性化治疗提供了重要依据，未来需要进一步的研究来克服现有研究的局限性，深入探索帕金森病非运动症状的发病机制和治疗策略。