进行性帕金森病模型中黑质致密部（SNc）形态与功能衰退的早期机制研究

本研究针对帕金森病（PD）运动症状的核心机制——黑质致密部（SNc）多巴胺神经元退化问题，通过MCI-Park转基因小鼠模型揭示了线粒体复合物I（ndufs2）缺失引发的神经元早期病理变化。研究人员发现，在运动症状出现前（p30-p44阶段），SNc神经元已出现树突修剪、体细胞体积减少、D2受体介导的抑制性突触后电流（D2-IPSCs）完全丧失等特征，而GABAA自发信号代偿性增强。该研究为PD前驱期干预提供了新靶点，发表于《npj Parkinson's Disease》。

　　

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）多巴胺神经元的进行性丢失。尽管L-DOPA等药物能缓解症状，但阻止神经元退化的疗法仍是未解难题。更棘手的是，当患者出现明显运动障碍时，已有30%以上的多巴胺神经元不可逆损伤，因此揭示前驱期的神经元早期变化机制成为研究焦点。

美国俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University, OHSU）的Jacob M. Munoz团队在《npj Parkinson's Disease》发表的研究，利用选择性敲除多巴胺神经元中线粒体复合物I催化亚基（ndufs2）的MCI-Park小鼠模型，首次系统描绘了SNc神经元在运动症状出现前的形态与功能衰退轨迹。

研究采用全细胞膜片钳记录、神经生物素标记三维重建、Sholl树突分析等技术，发现：

SNc多巴胺神经元的内在特性改变

通过电生理检测发现，MCI-Park小鼠从p30（出生后30天）起即出现超极化激活电流（I_H）幅度降低80%，自发放电规律性显著下降（图1E）。这些变化早于运动症状出现，提示离子通道功能障碍是早期标志。

树突结构的快速退化

神经形态学重建显示，p30时神经元体细胞体积已减少（图2D），p40时树突复杂度显著降低（图2B）。电容值下降30%证实了神经元表面积缩减（图2C），这种"树突修剪"现象比MitoPark模型早12周出现，颠覆了"轴突优先退化"的传统认知。

突触传递的特异性损伤

最关键的发现是D2受体介导的抑制性突触后电流（D2-IPSCs）在p30时已完全消失（图3A-B），而GABA_B-IPSCs保持完整（图3C-D）。外源性D2激动剂喹吡罗（quinpirole）诱导的GIRK电流在p40时也显著减弱（图4A-B），表明树突-树突突触可能是线粒体能量危机中最脆弱的环节。

GABA能信号的代偿性增强

自发GABA_A介导的IPSCs频率从p30起增加2-3倍（图5A-B），而诱发型GABA_A信号未变（图5C-D），提示SNc神经网络通过增强抑制性张力来补偿多巴胺反馈的缺失。

这项研究的重要意义在于：

1. 首次证明树突释放位点与轴突末端同样易受线粒体功能障碍影响，为PD病理进展的"多焦点起源"理论提供证据；

2. 发现D2-IPSCs的消失可作为前驱期生物标志物，比运动症状早30天出现；

3. 揭示GABA能信号增强可能是维持运动功能的代偿机制，为开发靶向GABA_A受体的神经保护策略提供新思路。

研究人员特别指出，传统认为L-DOPA可通过5-HT神经元"异位释放"多巴胺的观点需要重新审视——实验中L-DOPA未能恢复D2-IPSCs（补充图2），说明树突-树突突触的不可逆损伤可能早于其他释放途径。这些发现为理解PD前驱期神经网络重组提供了全新视角，也为开发早期干预疗法确立了关键时间窗。