综述：非肾母细胞瘤儿童肾癌生物学中的标志性发现

（编辑推荐）本文综述了非肾母细胞瘤（non-Wilms tumour）儿童肾癌的诊疗进展，涵盖透明细胞肉瘤（CCSK）、先天性中胚层肾瘤（CMN）、肾横纹肌样瘤（MRTK）等罕见亚型，强调分子遗传学（NGS）和肿瘤模型（PDX、类器官）对靶点发现的推动作用，呼吁国际协作改善患者预后。

　　

Abstract
约20%的儿童及青少年肾癌患者被诊断为非肾母细胞瘤，这类高度异质性的肿瘤包括肾脏透明细胞肉瘤（CCSK）、先天性中胚层肾瘤（CMN）、肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）、肾细胞癌（RCC）和肾髓样癌等。其鉴别诊断历经数十年演变：从最初通过临床病理学观察区分其与肾母细胞瘤（Wilms tumour）的预后差异，到免疫组化与分子细胞遗传学技术的辅助，直至二代测序（NGS）实现近乎明确的分类与风险分层。

诊断技术演进
早期依赖组织形态学特征（如CMN的梭形细胞排列）结合免疫组化标记（如INI1缺失提示MRTK）。NGS技术揭示了特征性驱动变异，例如CCSK的BCOR内部串联重复（ITD）和YWHAE-NUTM2B融合基因，为分子分型奠定基础。

疾病模型突破
患者来源异种移植模型（PDX）和条件性基因工程小鼠模型（如Tsc1^fl/fl;Pax8-Cre模拟肾细胞癌）重现了肿瘤微环境特征，证实mTOR通路异常在CMN发病中的作用。类器官培养体系则用于高通量药物筛选，如针对RCC中MET突变的克唑替尼测试。

治疗挑战与展望
尽管MRTK的SMARCB1缺失机制已被阐明，但靶向药物（如EZH2抑制剂）临床响应率不足40%。国际合作项目（如COG-AREN03B2）正探索表观遗传调节剂与免疫治疗的联合策略，以改善高危患者生存。