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本文聚焦脑转移患者的个性化免疫治疗，深入探讨了脑转移瘤的免疫微环境、不同原发肿瘤来源的脑转移瘤免疫特征、现有免疫治疗手段（如免疫检查点抑制剂（ICI）、嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T））及液体活检的应用，为优化治疗策略提供了方向。
脑转移瘤形成对脑微环境的影响
大脑曾被认为是免疫豁免器官，后来发现其具备免疫原性反应能力，但原发性中枢神经系统肿瘤会抑制这种反应。脑转移瘤（BrM）常源于黑色素瘤、肺癌或乳腺癌。肿瘤微环境（TME）在转移瘤生长中起重要调节作用，免疫细胞在其中意义重大。
脑 TME 独特，包含多种特有的细胞。正常生理条件下，浸润淋巴细胞炎症反应有限，而 BrM 中促肿瘤巨噬细胞会重塑这一环境。BrM 的 TME 与原发性中枢神经系统肿瘤不同，存在更多分子多样的肿瘤浸润白细胞（TILs）等。临床证据和转录组分析表明，BrM 形成与脑免疫微环境改变有关，且 BrM 细胞会重编程脑 TME 的免疫成分以实现免疫逃逸。
BrM 形成是复杂多阶段过程，涉及多种信号通路，受原发性肿瘤分子亚型、癌细胞变化和脑内微环境影响。原发性肿瘤的循环肿瘤细胞（CTCs）穿过血脑屏障（BBB），在脑内定植，逃避大脑的先天抗肿瘤反应，并在多种信号刺激下形成转移瘤。此外，细胞外囊泡（EVs）也参与其中，促进癌细胞迁移和免疫逃逸。
适应脑部环境赋予脑转移瘤特定表型
与原发性肿瘤相比，系统性和中枢神经系统转移瘤具有不同的免疫和基因特征。脑转移瘤细胞在缺氧和低血糖条件下表达特定基因，以适应脑部代谢环境，患者标本分析也证实其携带独特突变。
癌细胞在脑内转移定植依赖与内皮细胞的相互作用。研究发现，脑转移瘤中癌细胞相关内皮细胞的增殖和血管通透性改变，免疫细胞可限制肿瘤血管生成，影响脑转移瘤进展。这些因素导致脑转移瘤在生物学上与原发性肿瘤及颅外转移瘤不同。
基于原发性肿瘤类型的脑转移瘤免疫特征差异
不同原发性肿瘤来源的脑转移瘤炎症程度不同。黑色素瘤来源的脑转移瘤炎症最明显，乳腺癌来源的则较轻。黑色素瘤脑转移瘤富含多种免疫细胞，而乳腺癌脑转移瘤的微胶质细胞浸润几乎缺失。
脑转移瘤的 TME 中 TILs 水平高于原发性胶质母细胞瘤，虽 T 细胞数量增加，但免疫检查点分子（如 PD-1、LAG-3、TIGIT）上调抑制了抗肿瘤反应。分析抑制性受体在不同原发性肿瘤来源脑转移瘤中的存在情况，对优化 ICI 应用十分关键。
空间分析显示细胞外基质（ECM）成分与免疫细胞分布有关。研究通过多种技术揭示了脑肿瘤中免疫细胞的差异，还发现了具有潜在抗肿瘤反应的 T 细胞亚群，为个性化 ICI 治疗提供了依据。此外，多种因素会影响 ICI 选择，髓样细胞也会影响 ICI 的敏感性。黑色素瘤脑转移瘤对 ICI 相对敏感，相关临床研究显示联合使用 ICI 可提高患者生存率。
不同类型乳腺癌的脑转移瘤具有不同特征。HER2 阳性和三阴性（TNBC）乳腺癌易发生脑转移，TNBC 患者生存率低。TNBC 发生脑转移时，T 细胞激活更明显，但癌细胞存在免疫逃逸机制，且脑转移瘤与原发性乳腺癌的免疫 TME 不同，免疫调节因子表达存在异质性，需个性化治疗。
肺癌脑转移较为常见。研究表明其 TME 呈免疫抑制状态，支持转移瘤生长。分析发现原发性肺癌和脑转移瘤的肿瘤突变负荷（TMB）等存在差异，不同突变亚型的脑转移瘤对 ICI 的反应可能不同，同样需要个性化治疗。
肾细胞癌（RCC）具有免疫原性，但免疫细胞功能失调。部分患者会发展为转移性 RCC，肾细胞癌脑转移患者预后差。研究发现肾细胞癌脑转移瘤中有大量 TILs 浸润，但癌细胞的免疫抑制特性削弱了效应 T 细胞功能，因此需要联合治疗来克服免疫治疗耐药性。
黑色素瘤脑转移通过多种机制逃避免疫系统检测和清除。肿瘤细胞分泌的 TGF-β 激活免疫抑制性 Tregs，PD-L1 表达也抑制抗肿瘤免疫反应。新兴生物标志物和分子筛查工具为免疫治疗决策提供了参考。单细胞分析显示黑色素瘤脑转移瘤 TME 存在异质性，有效治疗策略是将免疫 “冷” 环境转变为 “热” 环境。
结直肠癌脑转移不常见但预后差。研究发现多种与结直肠癌脑转移相关的风险因素和基因突变，且脑转移瘤的免疫浸润低于原发性肿瘤，属于免疫 “冷” 肿瘤，增加免疫反应可能使患者获益，但目前 ICIs 在结直肠癌脑转移中的应用数据有限。
肉瘤脑转移罕见但致命。肉瘤患者发生转移后预后不佳，免疫治疗对肉瘤脑转移患者的疗效仍不确定。尽管目前缺乏深入研究，但相关临床试验表明免疫检查点分子在肉瘤治疗中可能有一定作用，未来需进一步研究确定个性化免疫治疗的生物标志物。
液体活检在脑转移瘤预后和治疗管理中的作用
液体活检可分析多种体液中的成分，如 CTCs、循环肿瘤 DNA（ctDNA）等，有助于更准确地评估癌症进展和患者预后，支持精准和个性化医疗。
血液来源的 CTCs 可用于识别脑转移瘤特异性生物标志物，但会发生突变和表观遗传改变。脑脊液中的 CTCs 具有独特分子特征，对治疗管理更有价值。ctDNA 的特定甲基化模式可作为预后标志物，非编码 RNA 的差异表达也有诊断潜力。此外，EVs 对脑转移瘤 TME 有重要调节作用，虽液体活检面临挑战，但它与先进分子分析技术结合，有望为脑转移瘤治疗提供帮助。
免疫检查点和免疫检查点抑制剂
肿瘤常利用免疫检查点生物学建立和维持自身生长。ICIs 可阻断检查点配体与受体的相互作用，恢复 CD8+ T 细胞介导的肿瘤细胞清除功能。
PD-1/PD-L1 通路调节免疫耐受，激活 PD-1 会抑制 T 细胞功能。Nivolumab 和 Pembrolizumab 等抗 PD-1 单克隆抗体已获 FDA 批准用于多种癌症治疗，在脑转移瘤治疗中也有一定疗效，但使用 PD-L1 表达作为预测生物标志物存在挑战，如原发性肿瘤与脑转移瘤标本的表达不一致等。
PD-L1 除了与 PD-1 结合，还可与 CD80 结合抑制 T 细胞激活。Adrebrelimab、Atezolizumab 和 Durvalumab 等抗 PD-L1 抗体在 NSCLC 脑转移瘤治疗中显示出一定的生存获益和耐受性。
CTLA-4 表达于 T 细胞和 Treg 细胞表面，与 B7-1 和 B7-2 结合会导致 T 细胞无反应。Ipilimumab 等抗 CTLA-4 单克隆抗体已获批用于黑色素瘤治疗，在黑色素瘤和 NSCLC 脑转移瘤的联合治疗中也取得了一定成功。
LAG-3 是一种抑制性受体，与 MHC II 类分子结合会减弱细胞毒性 T 细胞反应。肿瘤细胞和脑转移瘤 TME 常过表达 LAG-3。Relatlimab 是首个获批与 Nivolumab 联合使用的 LAG-3 抑制剂，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，其他 LAG-3 抗体也在临床试验中。
联合使用 LAG-3 抑制剂和 PD-1 抑制剂在晚期黑色素瘤治疗中显示出良好前景，可有效恢复 T 细胞功能。多项临床试验正在进行，将进一步验证这种联合治疗策略在优化免疫治疗反应方面的潜力。
不同原发性肿瘤来源的脑转移瘤 TME 存在显著异质性，免疫组成和抑制机制各不相同。针对这些差异调整治疗策略，如使用免疫检查点抑制剂或联合治疗，有望优化免疫治疗反应，改善患者临床结局。
嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗脑转移瘤
CAR-T 细胞疗法通过对患者 T 效应细胞进行基因工程改造，使其靶向恶性细胞，在血液系统癌症治疗中取得了显著成效。但在实体瘤，尤其是脑转移瘤治疗中，存在诸多障碍，如抗原异质性、BBB 穿透困难、T 细胞耗竭和免疫抑制性 TME 等。
选择合适的脑转移瘤特异性抗原对 CAR-T 细胞疗法的有效性至关重要。一项临床前研究表明，HER2-BBζ CAR T 细胞免疫疗法通过区域脑室内给药，可有效治疗乳腺癌脑转移，显著促进肿瘤消退。这表明局部注射细胞疗法对克服 BBB 障碍和提高治疗效果具有重要意义，同时高效筛选抗原候选物和改进 CAR 构建体设计也十分关键。
展望
通过先进技术对不同癌症和脑转移瘤的 TME 分析，发现了许多有前景的生物标志物和治疗靶点。脑转移瘤 TME 存在免疫抑制和独特突变特征，且不同患者的生物标志物存在差异。
目前脑转移瘤患者对 ICI 临床反应率的数据有限，未来研究应纳入脑转移瘤患者评估 ICI 疗效，并验证预测和反应生物标志物。收集肿瘤突变负荷、错配修复系统状态等分子信息，有助于更好地预测颅内肿瘤对 ICIs 的反应。此外，了解脑转移瘤与原发性肿瘤突变差异对肿瘤生物学的影响，对患者治疗至关重要。
个性化治疗是临床的迫切需求。双特异性单克隆抗体和联合治疗等创新方法可能比传统单一治疗策略更有效。临床前研究中的一些方法，如促进巨噬细胞向 M1 型转化和招募肿瘤浸润 CD8+ T 细胞，有望在临床应用中发挥作用。对脑转移瘤免疫景观的研究将推动免疫治疗的发展，有望将免疫 “冷” 的脑转移瘤转变为 “热” 肿瘤，提高患者生存率和生活质量。
