综述：揭示转移性非小细胞肺癌的肿瘤免疫微环境的分子病理学特征和细胞复杂性

本综述系统阐述了转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的分子病理特征与肿瘤免疫微环境（TIME）的动态互作机制。文章重点剖析了上皮间质转化（EMT）、癌症干细胞（CSCs）及免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs、Tregs）在促进转移和免疫逃逸中的核心作用，并讨论了靶向治疗（如TKIs、ICIs）及抗体药物偶联物（ADCs）的临床挑战与前景，为开发新型治疗策略提供了关键见解。

　　

非小细胞肺癌的病理分型与分子特征

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要亚型，占全部肺癌病例的85%以上，具有高度异质性。根据世界卫生组织（WHO）分类标准，NSCLC主要分为腺癌（ADC）、鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌（LCC）。其中ADC和SCC是最常见的两种亚型，它们在组织起源、分子表型和临床行为方面存在显著差异。ADC通常起源于肺泡Ⅱ型上皮细胞，而SCC则来源于支气管黏膜的鳞状上皮细胞。近年来，免疫组织化学标志物如TTF-1和p40已成为区分这两种亚型的重要工具。

从分子层面看，NSCLC的肿瘤发生和发展涉及多种驱动基因突变。在ADC中，常见的突变包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1和BRAF等基因的异常，这些突变通过激活下游信号通路促进肿瘤细胞增殖和存活。而SCC则更多地涉及PI3K通路基因、FGFR1和DDR2等基因的改变。全基因组测序研究还揭示了TP53、STK11/LKB1和KEAP1等肿瘤抑制基因的失活突变在NSCLC进展中的关键作用。

转移的临床意义与分子机制

转移是NSCLC患者死亡的主要原因，涉及多个复杂的生物学过程。肿瘤细胞通过上皮-间质转化（EMT）获得迁移和侵袭能力，这一过程由SNAI1、ZEB和TWIST等转录因子调控。EMT不仅促进肿瘤细胞脱离原发灶，还通过调节PD-L1表达介导免疫逃逸。循环肿瘤细胞（CTCs）在血液中存活并外渗到远处器官，形成微转移灶，最终发展为临床可检测的转移瘤。

转移过程具有明显的器官倾向性，NSCLC最常转移至脑、骨、肝和肾上腺等器官。这种器官特异性转移与肿瘤细胞的分子特征密切相关，如EGFR突变与脑转移风险增加相关，而SMARCA4突变与骨转移倾向相关。肿瘤微环境中的各种细胞成分，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），通过分泌细胞因子和趋化因子为转移前微环境的形成提供有利条件。

肿瘤免疫微环境的免疫抑制特性

肿瘤免疫微环境（TIME）在NSCLC的进展和治疗抵抗中起着至关重要的作用。TIME由多种免疫细胞和基质细胞组成，包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DCs）、TAMs、MDSCs和CAFs等。在NSCLC中，TIME通常表现为免疫抑制状态，这种状态由多种机制共同维持。

TAMs是TIME中最丰富的免疫细胞之一，通常极化为M2表型，通过分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子抑制抗肿瘤免疫应答。MDSCs通过表达精氨酸酶1（Arg-1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T细胞功能，并通过产生活性氧（ROS）促进肿瘤进展。Tregs通过表达CTLA-4和分泌IL-35等机制抑制效应T细胞的活性。这些免疫抑制细胞共同创建了一个有利于肿瘤生长和转移的微环境。

癌症干细胞在肿瘤进展中的作用

癌症干细胞（CSCs）是NSCLC中具有自我更新和多向分化潜能的细胞亚群，被认为是肿瘤发生、发展、转移和治疗抵抗的根源。CSCs通过多种机制维持其干性，包括激活Hedgehog、Wnt和Notch等发育信号通路。在NSCLC中，CSCs表达特定的表面标志物，如CD133、CD44、ALDH和ABCG2等。

CSCs与免疫抑制微环境之间存在密切的相互作用。CSCs通过分泌多种因子招募和极化免疫细胞，如通过CCL2招募TAMs，通过TGF-β促进Tregs分化。同时，免疫细胞也通过分泌IL-6、IL-8等细胞因子维持CSCs的干性。这种双向相互作用创建了一个有利于CSCs存活和增殖的微环境，进一步促进肿瘤的进展和治疗抵抗。

非编码RNA的调控网络

非编码RNA（ncRNA）包括microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），在NSCLC的进展中发挥着重要的调控作用。这些ncRNA通过调控基因表达影响多种生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、侵袭、转移和免疫逃逸。

miRNA通过靶向特定mRNA分子调节基因表达。例如，miR-155和miR-196a-5p通过靶向RASSF4促进EMT和转移；miR-181通过激活JAK2/STAT3通路促进M2型TAMs极化。lncRNA如FBXL19-AS1和HOXC-AS2通过调节EMT过程和TAMs极化促进NSCLC进展。circRNA如circ_0008003和circSATB2通过吸附miRNA调节下游靶基因表达，影响肿瘤细胞的恶性行为。

靶向治疗与免疫治疗策略

NSCLC的治疗策略已从传统的化疗发展为针对特定分子改变的精准治疗。针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF等驱动基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如奥希替尼、阿来替尼和克唑替尼等，显著改善了携带这些突变患者的预后。对于没有驱动基因突变的患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1/PD-L1抗体已成为标准治疗。

然而，治疗抵抗仍然是临床面临的主要挑战。耐药机制包括靶基因的二次突变、旁路信号通路激活、组织学转化和免疫微环境重塑等。为了克服耐药性，多种联合治疗策略正在研究中，包括TKIs与化疗联合、ICIs与抗血管生成药物联合以及双免疫联合治疗等。抗体药物偶联物（ADCs）如Trastuzumab Deruxtecan（针对HER2）和Sacituzumab Govitecan（针对TROP2）为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。

临床分期与治疗挑战

NSCLC的分期采用TNM系统，评估原发肿瘤特征（T）、淋巴结受累情况（N）和远处转移（M）。第9版TNM分期系统对N2和M1类别进行了进一步细分，提高了预后预测的准确性。近年来，寡转移的概念受到广泛关注，定义为转移灶数量有限（通常≤5个）的疾病状态。寡转移患者可能从局部治疗（如手术或放疗）中获益。

NSCLC的治疗决策需要综合考虑肿瘤的组织学类型、分子特征、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和患者的一般状况。尽管治疗策略不断进步，晚期NSCLC的预后仍然较差，特别是发生远处转移的患者。因此，深入了解NSCLC的生物学特性，开发新的治疗策略，仍是当前研究的重点。

实验模型与研究展望

临床前研究模型对于理解NSCLC生物学和开发新治疗策略至关重要。传统模型包括细胞系异种移植（CDX）模型和患者来源异种移植（PDX）模型。基因工程小鼠模型（GEMMs）能够模拟特定基因改变驱动肿瘤发生发展的过程。人源化小鼠模型通过将人类肿瘤细胞与人类免疫系统组件共同移植，为研究肿瘤与免疫系统相互作用提供了有力工具。

然而，这些模型都存在一定的局限性。CDX模型不能完全重现肿瘤微环境的复杂性；PDX模型建立成功率低且成本高；GEMMs发展周期长且突变负荷低；人源化小鼠模型的人类免疫系统重建不完全。开发更能够模拟人类NSCLC生物学特性的模型，仍是未来研究的重要方向。

单细胞测序、空间转录组学和人工智能等新技术的应用，为深入理解NSCLC的异质性和肿瘤微环境的复杂性提供了新的机会。这些技术能够揭示细胞间的相互作用、信号网络和空间组织，为开发新的治疗策略提供重要见解。通过整合多组学数据和临床信息，未来有望实现更精准的个体化治疗，改善NSCLC患者的预后。