肥胖对代谢健康人群VLDL谱及残粒胆固醇的性别特异性影响：一项基于1H-NMR的研究

本研究针对肥胖人群心血管风险早期评估的临床需求，采用质子核磁共振（1H-NMR）技术深入探究了超重和肥胖代谢健康人群中脂蛋白颗粒特征的性别差异。研究发现男性呈现更高水平的致动脉粥样硬化脂蛋白谱，而肥胖对女性VLDL谱系的影响尤为显著，揭示了残粒胆固醇（RC）作为独立风险因子的临床价值，为个性化心血管疾病预防策略提供了重要分子依据。

　　

心血管疾病长期以来是全球死亡的主要原因，而脂代谢异常是其核心驱动因素。尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）一直是血脂管理的首要靶标，但临床实践中存在一个显著困境：大量心血管事件发生在LDLc控制良好的患者中。这种残余风险促使科学家将目光投向更复杂的脂蛋白特征——包括脂蛋白颗粒的数量、大小和组成，这些特征可能比传统血脂指标更能反映动脉粥样硬化的真实风险。

在各类脂蛋白中，富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其携带的残粒胆固醇（RC）日益受到关注。这些小而密的颗粒更容易穿透血管内皮，启动动脉粥样硬化进程。与此同时，肥胖的全球流行加剧了心血管疾病负担，但肥胖如何影响不同性别的脂蛋白特征，特别是在代谢健康的超重和肥胖人群中，仍缺乏系统研究。正是基于这些临床需求，Victoria Santisteban团队开展了这项创新性研究。

研究人员采用质子核磁共振（1H-NMR）技术对101名代谢健康的超重和肥胖受试者（50名男性，51名女性）进行了全面的脂蛋白分析。该技术能够精确量化极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）的胆固醇和甘油三酯含量，同时测定各类脂蛋白颗粒的数量和大小分布。研究还计算了残粒胆固醇（RC）水平，并使用REGICOR评分评估10年心血管疾病风险。统计分析采用Wilcoxon-Mann-Whitney检验和Spearman相关性分析，重点关注性别、体重指数（BMI）分层和LDLc背景对脂蛋白特征的影响。

研究结果

胆固醇和甘油三酯在脂蛋白中的含量：1H-NMR研究

研究发现男性VLDL胆固醇（VLDLc）和VLDL甘油三酯（VLDLtg）水平显著高于女性（P<0.05），而女性高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）水平明显更高（P<0.001）。肥胖个体相比超重个体表现出更高的VLDLtg水平（P=0.024）和VLDLc升高趋势（P=0.052）。当按性别分层后，肥胖相关的VLDL和IDL谱恶化仅在女性中显著。

血清残粒胆固醇水平：性别、BMI和LDLc背景的差异

男性残粒胆固醇（RC）水平显著高于女性（27.0 vs 21.4 mg/dL，P=0.001），肥胖个体RC水平也高于超重个体（27.4 vs 21.7 mg/dL，P=0.031）。值得注意的是，这种肥胖相关差异仅在女性中显著（图1）。背景LDLc≥130 mg/dL的个体比LDLc<130 mg/dL者RC水平更高（FC：1.26），这种差异在女性中尤为明显。

VLDL、LDL和HDL的颗粒数量和大小

男性表现出更高的总VLDL颗粒（VLDLp）数量（P<0.001）和LDL颗粒（LDLp）数量（P=0.002），特别是小LDLp亚类（P=0.002）。女性则拥有更多的总HDL颗粒（HDLp）（P=0.001）和中型HDLp（P=0.004）。肥胖个体显示所有VLDLp亚类数量增加，但这种效应仅在女性中达到统计学显著性（表3）。

与心血管疾病风险相关的VLDL谱

REGICOR评估显示总体10年心血管风险中位数为2%（低风险范围），但男性风险显著高于女性（3.0% vs 2.0%，P=0.001）。风险评分>2%的个体表现出更高的VLDLc、VLDLtg、VLDLp和RC水平（P<0.001）。相关性分析显示所有VLDL亚类与REGICOR评分、BMI和腰围显著相关，而小LDLp和大HDLp也与心血管风险评分相关。

讨论与结论

本研究通过先进的1H-NMR技术揭示了代谢健康超重和肥胖人群中脂蛋白特征的显著性别差异。男性表现出更不利的致动脉粥样硬化脂蛋白谱，包括更高的VLDL颗粒数量、更多的致动脉粥样硬化小LDL颗粒以及更低的HDL颗粒数量。特别值得注意的是，肥胖对脂蛋白谱的影响存在性别特异性——女性在肥胖状态下表现出更明显的VLDL谱恶化和残粒胆固醇升高，而男性中这种差异不显著。

这些发现具有重要的临床意义。首先，研究强调了超越传统血脂参数（如LDLc）的重要性，支持将脂蛋白颗粒特征和残粒胆固醇纳入心血管风险评估体系。其次，研究结果提示肥胖对女性脂代谢的影响可能比男性更为敏感，这为性别特异性的心血管预防策略提供了依据。女性在肥胖状态下从相对保护性脂蛋白谱向风险谱转变的现象，可能部分解释了绝经后女性心血管风险增加的现象。

从机制角度看，观察到的性别差异可能源于性激素对脂代谢的调节作用。雌激素已知能够抑制肝脏VLDL产生并上调LDL受体表达，而男性则可能具有更高的肝脏脂肪生成和VLDL分泌率。肥胖相关的胰岛素抵抗和胆固醇酯转移蛋白（CETP）活性增加可能进一步加剧这些差异。

研究的优势在于使用高分辨率1H-NMR技术对脂蛋白亚类进行详细表征，以及专注于代谢健康人群从而分离肥胖本身的影响。局限性包括横断面设计无法建立因果关系，样本量限制亚组分析效能，以及缺乏绝经状态和生活方式因素的详细数据。

总之，这项研究深入揭示了肥胖状态下脂蛋白代谢的复杂性及其性别特异性表现，为早期识别心血管高风险个体提供了新视角。研究结果支持在超重和肥胖人群中评估VLDL特征和残粒胆固醇的临床价值，特别是在女性中，这些指标可能成为心血管风险分层和个性化预防策略的重要工具。未来研究应探索这些脂蛋白特征在预测实际心血管事件中的价值，以及生活方式干预对这些参数的影响。