总胆红素通过抑制代谢综合征介导作用改变肥胖与卒中的关系

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Total bilirubin modifies the relationship between obesity and stroke

本刊推荐：为解决肥胖和代谢综合征（MetS）作为卒中风险因素的作用机制问题，研究人员开展关于总胆红素（TBIL）水平如何调节这种关联的主题研究。通过分析美国国家健康与营养调查（NHANES）13,958名参与者数据，发现TBIL≥11.97μmol/L时，肥胖与卒中的关联消失，且TBIL通过抑制MetS的介导作用改变这一关系。这项研究为卒中预防提供了新的生物标志物和干预策略。

　　

在当今全球健康格局中，卒中依然是最致命的健康威胁之一，每年夺走数百万人的生命。与此同时，肥胖和代谢综合征（MetS）的发病率呈现爆炸式增长，已经成为现代社会的典型代谢性疾病。尽管医学界早已明确肥胖和MetS是卒中的重要风险因素，但令人困惑的是，临床上存在一种被称为"肥胖悖论"的现象——某些肥胖患者反而表现出更好的卒中预后。这种矛盾现象提示我们，在肥胖与卒中之间可能存在着尚未被完全揭示的调节机制。

正是在这样的研究背景下，来自南京中医药大学附属中西医结合医院的廖俊琪、陈静怡等研究者将目光投向了总胆红素（TBIL）——一种长期以来被简单视为血红蛋白代谢产物的物质。近年来科学研究发现，TBIL不仅具有强大的抗氧化作用，还在心血管疾病、糖尿病预防和体重调节中发挥着重要作用。更有趣的是，多项研究显示TBIL水平与卒中风险呈负相关，但其中的机制尚不明确。

研究人员基于2005-2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，开展了一项横断面研究，旨在探讨TBIL是否能够改变肥胖、MetS与卒中之间的关联。这项研究最近发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》期刊上，为理解代谢性疾病与脑血管疾病之间的复杂关系提供了新的视角。

研究采用了多项关键技术方法：利用NHANES数据库的大样本队列（n=13,958）进行加权逻辑回归分析；采用Johnson-Neyman分析确定TBIL的临界浓度；通过中介效应分析探讨MetS、炎症和胰岛素抵抗（IR）的介导作用；使用似然比检验计算交互作用；所有统计分析均考虑NHANES复杂抽样设计并进行了加权处理。

研究方法与参与者特征

研究最终纳入了13,958名参与者，平均年龄50岁，其中49.3%为男性。肥胖、MetS和卒中的患病率分别为37.8%、39%和3.7%。研究根据TBIL中位数（11.97μmol/L）将参与者分为低TBIL组和高TBIL组。比较发现，高TBIL组男性比例更高，高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平更高，而MetS患病率、腰围、全身免疫炎症指数（SII）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平更低。

TBIL与肥胖、MetS及卒中的关联

调整所有混杂因素后，TBIL与肥胖和MetS风险降低相关（OR=0.94, 95%CI 0.93-0.95; OR=0.95, 95%CI 0.94-0.96），但与卒中无显著关联（OR=1.00, 95%CI 0.97-1.02）。肥胖和MetS都是卒中的独立危险因素（OR=1.52, 95%CI 1.17-1.98; OR=1.71, 95%CI 1.35-2.16）。

TBIL对肥胖、MetS与卒中关联的调节作用

分层分析显示，在TBIL<11.97μmol/L的参与者中，肥胖和MetS与卒中显著相关（OR=2.24, 95%CI 1.49-3.34; OR=2.24, 95%CI 1.61-3.11），而在TBIL≥11.97μmol/L的参与者中，这种关联消失（OR=1.09, 95%CI 0.77-1.54; OR=1.37, 95%CI 0.98-1.93）。交互作用分析表明，TBIL升高改变了肥胖与卒中的关联（交互作用P=0.007），但对MetS与卒中的关联调节作用不显著（交互作用P=0.089）。

敏感性与亚组分析

敏感性分析显示，在无肝损伤、患有MetS以及当前饮酒者中，TBIL仍然调节肥胖与卒中的关联。亚组分析表明，TBIL的调节作用在男性（P=0.049）、白种人（交互作用P=0.005）和年龄≥60岁参与者中更为显著。

Johnson-Neyman分析确定临界浓度

Johnson-Neyman分析确定TBIL临界浓度为14.14μmol/L。当TBIL低于此浓度时，肥胖与卒中呈正相关（P<0.05）；高于此浓度时，关联不再显著。使用14.14μmol/L作为临界值重新分析，结果仍然支持TBIL对肥胖与卒中关联的调节作用（交互作用P=0.02）。

中介效应分析

中介分析显示，在低TBIL浓度下，MetS在肥胖与卒中关系中起显著中介作用（中介效应=0.004, 95%CI 0.003-0.01, P<0.001），中介比例为39.3%；而在高TBIL浓度下，这种中介作用不显著（中介效应=0.0016, 95%CI -0.00003-0.009, P=0.052）。炎症和IR的中介作用在不同TBIL水平下均不显著。

研究结论表明，轻度升高的TBIL可能通过抑制MetS的介导作用来改变肥胖与卒中之间的关系。这一发现具有重要的临床意义和科研价值。

从临床实践角度看，这项研究为卒中预防提供了新的思路。维持TBIL在正常范围内轻度升高水平（11.97-14.14μmol/L）可能有助于降低肥胖人群的卒中风险。这提示临床医生在评估肥胖患者卒中风险时，应考虑TBIL水平的影响，并为个性化卒中预防策略提供了生物标志物依据。

从机制研究角度看，研究揭示了TBIL通过抑制MetS来调节肥胖与卒中关联的作用途径，而炎症和IR可能不是主要机制。这与TBIL已知的生物学功能相一致：TBIL作为有效的抗氧化剂，能够抑制低密度脂蛋白脂质过氧化，减缓动脉粥样硬化形成；通过清除超氧化物来预防兴奋性毒性和神经元死亡；通过抑制内质网应激和慢性炎症来增强胰岛素敏感性；通过抑制NF-κB信号通路和控制炎症小体激活来抑制炎症。

研究的局限性包括使用体重指数（BMI）而非体脂百分比或脂肪分布来评估肥胖；卒中数据来自自我报告且未区分卒中类型；仅使用单时间点TBIL和BMI测量值，无法分析动态变化的影响。未来研究可通过前瞻性设计、动态监测TBIL水平和体成分变化、区分卒中类型来进一步验证和扩展这些发现。

总之，这项研究揭示了TBIL在肥胖与卒中关系中的重要作用，为代谢性疾病与脑血管疾病之间的复杂交互提供了新的解释框架，也为卒中预防和代谢健康管理提供了潜在的干预靶点。维持适度升高的TBIL水平可能成为肥胖人群卒中预防的新策略，这一发现对公共卫生和临床实践都具有重要意义。