幽门螺杆菌感染显著增加慢性阻塞性肺疾病与哮喘风险：一项基于韩国国民健康数据库的大规模队列研究

本刊推荐：为解决幽门螺杆菌（H. pylori）感染与慢性气道炎症疾病关联性争议，研究人员基于韩国国民健康保险数据库（NHID）开展大规模队列研究。结果显示H. pylori感染使慢性阻塞性肺疾病（COPD）风险增加13%（aHR 1.13）、哮喘风险增加17%（aHR 1.17），且哮喘风险在不同年龄和吸烟状态中保持一致。该研究为胃-肺轴病理生理机制提供了重要流行病学证据。

　　

当我们谈论幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）时，大多数人会立即联想到胃溃疡、慢性胃炎甚至胃癌。这种革兰氏阴性细菌感染了全球约半数人口，在胃黏膜中建立持久定居并引发慢性炎症。然而，近年来越来越多的证据表明，这种看似局限于消化系统的感染可能具有远超出胃肠道的全身性影响。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘作为两种最常见的慢性呼吸道疾病，影响着全球数亿人口，其发病机制与持续性气道炎症密切相关。虽然吸烟被认为是COPD的主要危险因素，但仍有大量非吸烟者罹患此类疾病，提示存在其他重要机制。一个引人入胜的科学假设逐渐浮出水面：胃肠道与呼吸道之间可能通过所谓的“胃-肺轴”存在密切联系。幽门螺杆菌感染引发的慢性系统性炎症是否会影响远端的肺部健康？这个问题成为呼吸病学和胃肠病学交叉领域的研究热点。

然而，既往研究结果存在显著矛盾。部分研究报告幽门螺杆菌感染与COPD风险增加相关，而另一些研究则显示无显著关联甚至保护效应（特别是关于哮喘的“卫生假说”）。这些研究大多受到方法学限制：幽门螺杆菌感染状态确认不准确、哮喘诊断标准不一致、缺乏关键混杂因素（如吸烟史）的调整，以及样本量不足等。正是这些不确定性促使韩国研究团队开展了这项迄今为止规模最大、设计最严谨的相关研究，其结果近期发表在《Gut Pathogens》杂志上。

研究人员为解决上述问题，采用了多项关键技术方法：利用韩国国民健康保险数据库（NHID）构建大规模回顾性队列，通过幽门螺杆菌根除治疗记录而非血清学检测来确认感染状态，确保感染判定的临床相关性；采用1:5年龄性别匹配设计（33,017感染组 vs 168,524对照组）并设置1年洗脱期和滞后期以减少选择偏倚和监测偏倚；通过多变量Cox比例风险模型调整人口学特征、合并症（糖尿病、高血压、 dyslipidemia）和健康行为（吸烟、饮酒）等混杂因素；进行分层分析和敏感性分析（包括逆概率处理加权法）验证结果稳健性。

研究结果

幽门螺杆菌感染与COPD和哮喘风险显著相关

平均随访5.1±2.7年间，幽门螺杆菌感染组COPD发病率为10.92/1,000人年，哮喘为15.99/1,000人年。多因素调整后（模型3），感染组发生COPD的风险增加13%（aHR 1.13, 95% CI 1.08-1.19），哮喘风险增加17%（aHR 1.17, 95% CI 1.12-1.22）。进一步调整吸烟和饮酒后（模型4），关联性虽略有减弱但仍保持统计学显著（COPD: aHR 1.07, 95% CI 1.01-1.15; 哮喘: aHR 1.12, 95% CI 1.06-1.18）。

分层分析揭示风险差异模式

按年龄分层显示，幽门螺杆菌感染与COPD的关联在≥65岁老年人中更为显著（aHR 1.23, 95% CI 1.13-1.33），而与哮喘的风险关联在不同年龄组间无显著差异。按吸烟状态分层发现，当前吸烟者中幽门螺杆菌感染与COPD的关联最强（aHR 1.17, 95% CI 1.03-1.33），而哮喘风险在不同吸烟状态中保持一致。性别分层分析显示，男性和女性感染者的风险增加幅度相似。

敏感性分析确认结果稳健性

未排除滞后期的分析显示相似的风险估计（补充表4-7），逆概率处理加权法分析也未发现显著差异（补充表8-9），表明主要结果不受监测偏倚或混杂因素分布的显著影响。

讨论与结论

本研究通过大规模人群队列证实了幽门螺杆菌感染与慢性气道疾病风险增加的显著关联。这种关联可能通过多种机制解释：幽门螺杆菌诱导的慢性系统性炎症释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-12）等炎症介质进入循环，创造有利于气道疾病发生的炎症环境；分子模拟机制使幽门螺杆菌脂多糖诱导的自身抗体可能引发肺外炎症；胃肠道菌群失调（dysbiosis）可能通过胃-肺轴影响远端肺部炎症；根除治疗后可能加重的胃食管反流病（GERD）通过微吸入机制直接损伤气道。

年龄和吸烟状态对风险模式的差异化影响提供了更深层次的洞察。老年人中更强的COPD关联可能反映了长期感染累积的炎症负荷效应，而当前吸烟者中显著的风险协同作用可能源于吸烟对抗生素疗效的损害和胃酸度增加，导致根治疗效降低和感染持续。与此形成对比的是，哮喘风险的一致性和普遍性提示其机制可能更独立于这些因素，可能与早期生命阶段的免疫编程影响或更直接的免疫调节机制相关。

研究的临床意义重大：首先，幽门螺杆菌感染应被视为慢性呼吸道疾病的潜在可修改风险因素；其次，对伴有呼吸道症状的幽门螺杆菌感染者应加强监测和早期干预；最后，根除治疗时需权衡潜在益处与可能加重的GERD风险。未来研究应聚焦于阐明精确的分子机制，并探索针对性干预措施能否改善长期肺部结局。

这项研究突破了传统学科界限，揭示了消化系统与呼吸系统疾病之间意想不到的联系，为理解全身性炎症在慢性疾病中的作用提供了新视角，也为未来开发跨系统的整合性治疗策略奠定了重要基础。