综述：解开哈钦森-吉尔福德早衰综合征之谜：LMNA基因突变全面综述

本综述系统探讨了由LMNA基因突变引发的哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）的核心机制与治疗策略，重点分析了早衰蛋白（progerin）累积导致的细胞核结构异常、基因组不稳定性和加速衰老病理过程，并对靶向治疗（如法尼基转移酶抑制剂）及临床转化挑战进行了深度评述，为领域研究提供关键理论支撑。

　　

Abstract

哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是一种罕见的致命性疾病，以儿童期突发性加速衰老为主要特征。该疾病主要由LMNA基因突变引起，导致截短型早衰蛋白（progerin）在细胞核内异常累积，进而引发核纤层结构破坏、DNA损伤修复机制失灵以及多种器官功能障碍。

致病机制与分子基础

LMNA基因编码核纤层蛋白A/C（lamin A/C），其在维持细胞核结构和染色质组织中起关键作用。绝大多数HGPS病例源于LMNA基因第11号外显子c.1824C>T（p.G608G）位点的单碱基突变，该突变激活隐蔽剪接位点，产生缺失50个氨基酸的突变型lamin A，即progerin。Progerin因其C末端缺失法尼基化修饰清除位点，导致其在核膜持续积聚，干扰有丝分裂、端粒功能及DNA修复通路，最终促使细胞早衰和凋亡。

临床表现与流行病学特征

HGPS患者通常在出生后第一年内出现生长迟缓、颜面萎缩、毛发脱落及全身性动脉硬化等表型，平均寿命仅为14.5岁。该疾病属常染色体显性遗传，全球发病率约1/2000万，目前已知病例多散发于不同人种与地域，无显著性别差异。

治疗策略与研究进展

当前干预手段主要针对progerin的法尼基化修饰过程。法尼基转移酶抑制剂（FTIs）如洛那法尼（lonafarnib）可阻断progerin的成熟与定位，已在临床试验中证实可部分改善心血管功能并延长患者生存期。其他策略包括mTOR信号通路抑制、自噬激活剂使用及反义寡核苷酸介导的剪校正技术，但仍面临血脑屏障穿透性和长期安全性等临床转化挑战。

未来展望

进一步研究需聚焦于progerin毒性作用的具体信号通路、新型靶向递送系统开发以及多机制联合治疗模式的探索，以期为实现HGPS的有效干预提供理论依据和实践路径。