低蛋白饮食通过FGF21信号重塑脂肪组织并减少衰老相关标志物

本刊推荐：为探究衰老与肥胖中脂肪组织功能衰退的机制，研究人员开展了一项关于膳食蛋白限制（DPR）通过成纤维细胞生长因子21（FGF21）信号通路调控脂肪组织衰老的研究。结果表明，低蛋白饮食可显著降低白色和棕色脂肪组织中衰老相关标志物（如SA-β-gal、Cdkn1a、SASP等），并改善代谢健康。该研究为通过膳食干预延缓衰老相关代谢疾病提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，衰老相关代谢性疾病（如肥胖、糖尿病和心血管疾病）的发病率显著上升。脂肪组织功能衰退是衰老过程中的核心事件之一，其特征是脂肪细胞 senescence（细胞衰老）的积累、慢性炎症和代谢紊乱。尤其在肥胖状态下，脂肪组织功能障碍进一步加剧，形成恶性循环。目前，缺乏有效干预手段来延缓脂肪组织衰老并改善代谢健康。膳食干预（如热量限制和蛋白限制）已被证明可延长寿命并改善健康span（健康寿命），但其作用机制，尤其是在衰老脂肪组织中的具体分子通路，尚不明确。

在这项发表于《GeroScience》的研究中，Jose G. Godoy-Lugo 等研究人员通过一系列精巧的实验设计，探讨了膳食蛋白限制（Dietary Protein Restriction, DPR）是否通过FGF21（fibroblast growth factor 21）信号通路减少脂肪组织衰老标志物，从而改善代谢健康并延长寿命。研究不仅关注了正常衰老过程，还引入了肥胖模型，以全面评估DPR在衰老和代谢紊乱中的保护作用。

研究主要采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   动物模型与饮食设计：使用C57BL/6野生型（WT）和Fgf21基因敲除（KO）小鼠，分别从3月龄或16月龄开始饲喂对照蛋白（20% casein）、低蛋白（5% casein）、高脂对照（60% fat + 20% casein）或高脂低蛋白（60% fat + 5% casein）饮食，持续喂养至10月龄或22月龄。
2. 2.
   代谢表型分析：定期监测体重、体成分（TD-NMR）、空腹血糖和葡萄糖耐量（GTT）。
3. 3.
   分子生物学技术：通过实时定量PCR（qPCR）、RNA-seq转录组测序和生物信息学分析（如PGSEA、DESeq2）检测脂肪组织（iWAT、eWAT、BAT）中衰老、炎症和代谢相关基因的表达。
4. 4.
   细胞衰老标志物检测：采用SA-β-gal（senescence-associated β-galactosidase）染色和ELISA测定血清FGF21和adiponectin水平。

低蛋白饮食在老年期和肥胖状态下改善代谢健康

研究人员发现，无论是从年轻期（3月龄）还是老年期（16月龄）开始干预，低蛋白饮食（LP）均能显著降低体重和脂肪增益，改善葡萄糖耐量和空腹血糖水平。特别地，在高脂饮食诱导的肥胖模型中，低蛋白干预（HFLP）同样表现出代谢保护作用，其效果甚至优于单纯高脂饮食（HFCON）。血清学分析显示，LP和HFLP饮食显著提高了循环FGF21和adiponectin水平，这两种激素均与改善胰岛素敏感性和代谢健康密切相关。

低蛋白饮食减少白色脂肪组织中的衰老相关标志物

在皮下脂肪（iWAT）和内脏脂肪（eWAT）中，LP饮食显著降低了多种衰老相关标志物的表达，包括细胞周期抑制因子Cdkn1a（p21）、溶酶体衰老标志物Glb1（β-galactosidase）以及部分SASP因子（如Ccl2）。RNA-seq分析进一步揭示，LP饮食下调了癌症相关通路（如NCG network）和炎症相关基因的表达，而上调了脂代谢和胰岛素信号通路基因。这些变化在高脂饮食背景下同样存在，表明DPR能够抵抗肥胖加剧的脂肪组织衰老。

FGF21是低蛋白饮食减少脂肪组织衰老的关键介质

通过比较WT和Fgf21 KO小鼠，研究人员发现FGF21缺失完全消除了LP饮食对脂肪组织衰老标志物的改善作用。在KO小鼠中，LP饮食未能诱导 thermogenesis（产热）相关基因（如Ucp1、Cidea）的表达上调，也未抑制炎症和SASP相关基因（如Ccl2、Timp1）的表达。转录组分析显示，FGF21信号通路是LP饮食调控脂肪组织基因表达的核心枢纽，其缺失导致脂代谢、免疫应答和DNA修复相关通路紊乱。

低蛋白饮食通过FGF21信号改善棕色脂肪功能

在棕色脂肪组织（BAT）中，LP饮食通过FGF21依赖性机制增强了产热和能量代谢相关基因（如Bmp8b、Cyp2e1）的表达，并降低了氧化应激标志物（如Pon1）。这表明DPR不仅影响白色脂肪，还通过调控BAT功能全面改善机体能量稳态。

本研究系统阐述了膳食蛋白限制通过FGF21信号通路减少脂肪组织衰老、改善代谢健康的作用机制。其主要结论包括：第一，DPR可显著降低衰老和肥胖状态下脂肪组织的衰老标志物（如SA-β-gal、Cdkn1a、SASP因子），并改善葡萄糖稳态和体成分；第二，FGF21是DPR发挥保护作用的核心介质，其缺失消除了DPR对脂肪组织重塑和代谢的益处；第三，DPR通过多组织协同作用（包括iWAT、eWAT和BAT）实现全身性代谢改善。

这些发现不仅深化了对膳食干预抗衰老机制的理解，还为开发靶向FGF21信号通路的营养策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索DPR在人类中的应用潜力，以及其在不同性别、遗传背景下的效应差异。此外，结合senolytics（衰老细胞清除剂）或其他抗衰老手段，DPR可能成为延缓衰老相关代谢性疾病的有效策略。