BRCA1/2基因突变在土耳其三阴性乳腺癌中的遗传风险与临床意义：一项485例患者队列研究

《Hormones & Cancer》：Genetic risk and clinical implications of BRCA1 and BRCA2 mutations in Turkish triple-negative breast cancer patients

本研究针对土耳其人群三阴性乳腺癌（TNBC）患者，系统分析了BRCA1/BRCA2基因突变谱及其与临床特征、家族史的关联。结果显示，24.5%的TNBC患者携带BRCA1/BRCA2致病突变（BRCA1+占20.8%，BRCA2+占4.5%），其中双侧乳腺癌、早发病、家族性卵巢癌（OC）史显著增加BRCA1+风险。聚类分析进一步揭示“高家族负担”亚组预后更差。该研究为土耳其TNBC患者的基因筛查和个体化治疗提供了重要依据。

　　

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型。尽管仅占所有乳腺癌的10%–15%，其治疗选择有限、复发风险高，对全球公共卫生构成显著挑战。尤其值得关注的是，TNBC与遗传突变密切相关，其中BRCA1和BRCA2基因的致病性突变被证实是关键驱动因素。然而，大多数相关研究集中于西方人群，土耳其等特定族群的数据仍较为匮乏。

为填补这一空白，Celik Demirbas等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为“Genetic risk and clinical implications of BRCA and BRCA2 mutations in Turkish triple-negative breast cancer patients”的论文。该研究聚焦土耳其TNBC患者，旨在明确BRCA1/BRCA2突变流行率，并探索其与临床病理特征、家族史及预后的关联。研究纳入485例经确诊的TNBC患者，通过下一代测序（NGS）技术分析外周血单核细胞中的BRCA1/BRCA2突变，并结合临床资料进行统计学与聚类分析。

关键技术方法概述

研究团队采用Illumina MiSeq平台对BRCA1/BRCA2全编码区进行NGS测序，辅以Sanger测序验证点突变、MLPA（多重连接依赖性探针扩增）技术检测大片段缺失/重复。变异分类遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，重点关注致病性/可能致病性变异。临床数据包括年龄、肿瘤分级、家族癌症史等，通过逻辑回归、聚类分析及Kaplan-Meier生存曲线揭示突变携带者的独特性。

研究结果

6.1 TNBC患者总体特征

在485例TNBC患者中，119例（24.5%）携带BRCA1/BRCA2致病突变，其中101例（20.8%）为BRCA1⁺，22例（4.5%）为BRCA2⁺，4例（0.8%）同时携带两种突变。患者中位诊断年龄较轻（≤40岁占46.5%），高级别（3级）肿瘤占比74.0%，浸润性导管癌（IDC）为主（93.2%）。

6.2 BRCA突变携带者与非携带者比较

BRCA1⁺携带者更易出现双侧乳腺癌（14.3% vs. 4.9%, p<0.001）、家族性乳腺癌/卵巢癌聚集（51.3% vs. 26.0%），且一级亲属乳腺癌病例数显著更高（p<0.001）。双侧乳腺癌使BRCA1⁺风险增加2.748倍，而绝经后状态降低风险（OR=0.350）。

6.3 突变谱与频率

突变类型以移码突变最常见（47.9%），其次为无义突变（20.3%）和错义突变（13.0%）。BRCA1⁺患者中错义突变更常见，而BRCA2⁺以移码突变为主。

6.4 逻辑回归与聚类分析

逻辑回归确认双侧乳腺癌、卵巢癌家族史、一级亲属乳腺癌数与BRCA1⁺风险显著相关（均p<0.05）。聚类分析识别出两个亚组：Cluster 1（高家族负担组）富集BRCA1⁺突变、晚期肿瘤和较差生存；Cluster 2（散发性组）家族史少、预后更好。

生存分析

Kaplan-Meier曲线显示BRCA1⁺患者生存率低于非携带者，但未达统计学差异（p=0.234）。Cluster 1患者死亡率更高（10.0% vs. 1.2%），提示遗传负担对预后的影响。

结论与意义

本研究首次在土耳其大型TNBC队列中揭示BRCA1/BRCA2突变谱，突出BRCA1⁺在早发、家族性TNBC中的核心地位。双侧乳腺癌、卵巢癌家族史及一级亲属患病数是关键风险指标，支持对符合条件者（如≤45岁发病、双侧乳腺癌或≥2例家族癌史）进行优先基因筛查。聚类分析助推TNBC分子分型，为PARP抑制剂靶向治疗、遗传咨询提供依据。成果为土耳其乃至类似人群的精准防治奠定基础。