基于孟德尔随机化的血液代谢物与胃肠道癌症因果关联研究

《Hormones & Cancer》：Exploring metabolic pathways in gastrointestinal cancer: new evidence of causality

本研究针对血液代谢物与胃肠道(GI)癌症因果关联不明的问题，采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，系统分析275种血液代谢物与四种GI癌症的因果关系。结果鉴定出36种显著关联代谢物(如辛酰肉碱、月桂酸等)，发现脂代谢、氨基酸代谢等9条关键通路，为GI癌症早期筛查和靶向防治提供了新型生物标志物和理论依据。

　　

胃肠道(GI)癌症作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤类型，其早期诊断和有效防治一直是临床面临的重大挑战。根据GLOBOCAN 2020数据，GI癌症占新发癌症病例的18.7%和癌症相关死亡的22.6%，其中食管癌、胃癌和结直肠癌尤为突出。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。尽管代谢组学研究发现癌症发生时常伴随葡萄糖、脂质、氨基酸等代谢过程的异常改变，但这些代谢物变化与GI癌症发生之间的因果关系尚未明确。传统观察性研究易受混杂因素干扰，难以确立因果关联，而孟德尔随机化(MR)方法利用基因变异作为工具变量，可模拟随机对照试验，为揭示暴露因素与疾病的因果关联提供可靠证据。

为解决这一科学问题，Wang等研究人员在《Discover Oncology》发表了题为"Exploring metabolic pathways in gastrointestinal cancer: new evidence of causality"的研究论文。该研究采用两样本MR(TSMR)分析，系统探讨了人类血液代谢物与GI癌症风险的潜在因果关联。

研究主要技术方法包括：1)从欧洲人群GWAS数据库获取275种血液代谢物和四种GI癌症(食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌)的汇总数据；2)严格筛选工具变量(SNPs)，显著性阈值p<1×10^-5，连锁不平衡r²<0.001，排除弱工具变量(F统计量<10)和混杂相关SNP；3)采用逆方差加权(IVW)、MR-Egger、加权中位数(WM)等多种MR分析方法；4)进行多变量MR(MVMR)分析和代谢通路富集分析。

主要研究结果

代谢物与GI癌症的因果关联

研究发现36种血液代谢物与GI癌症存在显著因果关联。其中月桂酸(12:0)、4-乙酰氨基丁酸等代谢物水平升高可降低食管癌风险，而辛酰肉碱、顺式-4-癸烯酰肉碱、丝氨酸等则增加风险。在胃癌中，辛酸(8:0)、γ-谷氨酰酪氨酸等为保护因素，X-13431-壬酰肉碱、赤藓糖醇等为危险因素。结肠癌与γ-谷氨酰酪氨酸、4-雄烯-3β,17β-二醇二硫酸盐2等保护性代谢物相关，与甘露醇、黄嘌呤等风险代谢物相关。直肠癌则与瓜氨酸、1-花生四烯酰甘油磷酸胆碱等保护因素和1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)等风险因素显著相关。

多癌种共享代谢物

研究特别发现鸟氨酸同时增加食管癌和胃癌风险；1-硬脂酰甘油磷酸胆碱在食管癌中起保护作用，却在结肠癌中增加风险；X-11793-氧化胆红素同时降低胃癌、结肠癌和直肠癌风险。这些多效性代谢物为理解GI癌症的共同代谢机制提供了新视角。

多变量MR分析结果

MVMR分析显示1-硬脂酰甘油磷酸胆碱(p=0.019)与食管癌独立相关；1-二十碳三烯酰甘油磷酸胆碱(p=0.028)、X-11793-氧化胆红素(p=0.013)和1-花生四烯酰甘油磷酸胆碱(p=0.023)与直肠癌独立相关。

代谢通路整合分析

通过KEGG通路富集分析，发现9条与GI癌症显著相关的代谢通路。食管癌中最显著的是半乳糖代谢中的肌醇通路(p<0.001)；胃癌为不饱和脂肪酸生物合成中的亚油酸通路(p<0.001)；结直肠癌为精氨酸生物合成中的瓜氨酸通路(p<0.001)。值得注意的是，某些GI癌症类型共享共同代谢通路，如"精氨酸和脯氨酸代谢中的鸟氨酸"和"精氨酸生物合成中的鸟氨酸"通路同时与食管癌和胃癌相关。

研究结论与意义

本研究通过大规模MR分析证实了血液代谢物与GI癌症之间的因果关联，揭示了脂代谢、氨基酸代谢等多条关键通路在GI癌症发生发展中的作用。特别发现1-硬脂酰甘油磷酸胆碱、X-11793-氧化胆红素等代谢物作为独立风险因素与特定GI癌症类型相关。这些发现不仅深化了对GI癌症代谢重编程机制的理解，更重要的是为GI癌症的早期筛查、风险评估和靶向预防提供了潜在的生物标志物和干预靶点。

研究的创新性在于首次系统性地从因果推断角度揭示了血液代谢物谱与GI癌症风险的关联，克服了传统观察性研究的局限性。发现的代谢物生物标志物如能进一步在临床队列中验证，有望开发成为无创、高效的GI癌症早期筛查工具。此外，针对已鉴定的风险代谢物通路进行干预，可能为GI癌症的预防和治疗提供新策略。

尽管研究存在人群局限性(仅欧洲血统)和无法探讨非线性关系等限制，但通过严格的敏感性分析确保了结果的稳健性。未来研究需要在多人群队列中验证这些发现，并深入探索已鉴定代谢物影响GI癌症发生的具体分子机制，推动基础研究发现向临床应用的转化。