良性前列腺增生与泌尿系统癌症风险的前瞻性队列研究：来自英国生物样本库的证据

《Hormones & Cancer》：Benign prostatic hyperplasia and risk of urological cancers: a prospective cohort study based on the UK biobank

本研究针对良性前列腺增生(BPH)与泌尿系统癌症风险关联尚不明确的现状，基于英国生物生物库(UK Biobank)大样本前瞻性队列数据，结合孟德尔随机化(MR)分析，发现BPH患者的前列腺癌(PCa)、膀胱癌(BCa)和肾细胞癌(RCC)风险显著升高，并首次证实BPH对PCa和BCa存在正向因果效应。该研究为泌尿系统癌症的早期筛查和预防提供了重要循证依据。

　　

随着年龄的增长，越来越多的男性会受到良性前列腺增生(BPH)的困扰，这是一种常见的非恶性疾病，主要表现为前列腺组织增生，导致膀胱出口梗阻和下尿路症状(LUTS)。然而，除了这些众所周知的排尿问题，医学界长期以来一直存在一个疑问：BPH是否会增加患上前列腺癌(PCa)、膀胱癌(BCa)等泌尿系统癌症的风险？尽管一些研究提示了这种可能性，但证据并不一致，特别是对于肾细胞癌(RCC)和上尿路尿路上皮癌(UTUC)等相对少见的泌尿肿瘤，其与BPH的关系更是迷雾重重。鉴于BPH和泌尿系统癌症在老年男性中都具有相当高的发病率，厘清它们之间的关联，对于公共卫生策略制定和临床早期干预至关重要。为了解决这一科学问题，由郭金静等研究人员组成的团队在《Discover Oncology》上发表了一项大规模前瞻性队列研究，旨在利用英国生物样本库(UK Biobank)的丰富数据，全面评估BPH与多种泌尿系统癌症风险的关系，并探索其背后潜在的因果关系。

为了回答上述问题，研究人员主要运用了几项关键技术。他们首先从英国生物样本库(UK Biobank)这一大型前瞻性人群中筛选出190,829名男性参与者作为研究队列。BPH的状态通过国际疾病分类第十版(ICD-10)编码和参与者的自我报告相结合的方式进行判定。泌尿系统癌症（包括PCa、BCa、RCC和UTUC）的发病情况则通过链接到国家癌症和死亡登记系统来确认。在统计分析方法上，研究团队采用了多变量Cox比例风险回归模型来计算调整后的风险比(HR)和95%置信区间(CI)，以评估BPH与癌症风险之间的关联，并逐步调整了年龄、体重指数(BMI)、汤森剥夺指数(TDI)、种族、体力活动、饮酒吸烟状况、高血压和糖尿病史等多种潜在混杂因素。为了增强结果的稳健性，他们还使用了倾向评分匹配(PSM)来平衡BPH组与非BPH组之间的基线特征差异。此外，为了探究因果关系，研究进行了双向双样本孟德尔随机化(MR)分析，利用公开的基因组关联研究(GWAS)汇总数据，采用逆方差加权(IVW)、MR-Egger等多种方法进行验证。

3.1 基线特征

研究共纳入190,829名参与者，其中11,831人(6.20%)在基线时被诊断为BPH。统计分析显示，与非BPH组相比，BPH组的参与者年龄更大，BMI更高，TDI（社会经济地位指标，数值越低表示越不贫困）更低。此外，BPH组中白人比例更高，体力活动不足者更多，饮酒量处于健康水平的比例更高，但当前或既往吸烟者的比例也更高。BPH组的高血压和糖尿病患病率也显著高于非BPH组。在癌症发病率方面，BPH组的PCa、BCa和RCC的基线患病率均显著高于非BPH组。

3.2 BPH患者泌尿系统癌症的累积风险

通过对随访数据的分析，研究人员绘制了累积发病曲线。结果显示，BPH患者发生PCa、BCa和RCC的累积风险均显著高于非BPH患者。具体而言，在BPH组中，有1127人(9.53%)罹患PCa，79人(0.67%)罹患BCa，79人(0.67%)罹患RCC。而在非BPH组中，相应的数字分别为8151人(4.55%)、476人(0.27%)和649人(0.36%)。统计检验（对数秩检验）表明，这三类癌症的累积发病率在两组间的差异具有高度统计学意义。然而，对于UTUC，由于其发病例数较少（BPH组7例，非BPH组65例），两组间的累积风险未见显著差异。

3.3 BPH与泌尿系统癌症风险的关联

经过多因素调整后的Cox回归分析清晰表明，BPH是PCa、BCa和RCC的独立危险因素。在完全调整了所有协变量（模型4）后，与无BPH者相比，BPH患者发生PCa的风险增加了28%（HR=1.28, 95% CI: 1.20-1.36），发生BCa的风险增加了49%（HR=1.49, 95% CI: 1.17-1.91），发生RCC的风险增加了29%（HR=1.29, 95% CI: 1.02-1.64）。这些关联在逐步调整不同组合的混杂因素后保持稳定，显示了结果的稳健性。分析未发现BPH与UTUC风险之间存在显著关联。

3.4 亚组分析与交互作用

为了更深入地理解BPH与癌症风险的关系在不同人群中的表现，研究进行了亚组分析。分析发现，BPH与PCa和BCa风险的正向关联在白人种族以及体力活动充足的人群中更为明显。年龄是一个重要的效应修饰因子，年龄与BPH对PCa风险的关联存在显著的交互作用。具体而言，年龄小于60岁的参与者中，BPH与PCa和RCC的风险关联更强；而年龄大于等于60岁的参与者中，BPH与BCa的风险关联更突出。BPH与UTUC风险的增长在各项亚组中均未呈现显著关联。

3.5 倾向评分匹配分析

为了进一步控制基线混杂，研究采用PSM方法，为每位BPH患者匹配了一位基线特征相似的非BPH个体，成功构建了一个更加均衡的队列。在匹配后的队列中再次进行Cox回归分析，结果与匹配前高度一致：BPH组发生PCa（HR=1.30）、BCa（HR=1.92）和RCC（HR=1.41）的风险依然显著高于非BPH组，进一步证实了BPH与这些癌症风险的独立关联。

3.6 敏感性分析

为了检验结果的可靠性，研究进行了一系列敏感性分析。例如，排除了有尿潴留(UR)病史或BPH相关药物治疗史的参与者，或者排除了随访头两年内发生的癌症事件（以排除反向因果关系的可能）。分析显示，BPH与PCa的关联在各种敏感性分析中均保持稳定。对于BCa，在排除UR后，关联的统计学显著性有所减弱（P=0.055）。对于RCC，在排除药物治疗史后，关联不再显著（P=0.104）。UTUC的结果则普遍不显著且置信区间较宽。

3.7 双向双样本孟德尔随机化分析

为了探索BPH与泌尿系统癌症之间是否存在因果关系，研究团队利用了遗传学工具进行了MR分析。结果显示，基因预测的BPH与PCa（OR=1.004）和BCa（OR=1.001）的风险增加存在因果关联，且这种关联在IVW作为主要方法下具有统计学意义。加权中位数法的结果也支持BPH对PCa的因果效应。 pleiotropy（多效性）检验未发现明显的水平多效性。然而，MR分析并未提供BPH与RCC或UTUC存在因果关系的证据。在反向MR分析中，也未发现PCa或BCa会增加BPH风险的证据。

本研究通过大规模前瞻性队列分析结合遗传学因果推断方法，提供了强有力的证据表明BPH是PCa、BCa和RCC的重要风险因素。尤为重要的是，孟德尔随机化分析首次在遗传学层面证实了BPH对PCa和BCa风险具有正向的因果效应。这意味着BPH并非仅仅是与其他风险因素（如年龄、代谢异常）相伴而生的现象，其本身可能通过特定的生物学机制参与这些癌症的发生发展。可能的机制包括：BPH导致的膀胱出口梗阻引起尿流不畅和残余尿增多，延长了尿液中致癌物与膀胱尿路上皮的接触时间；梗阻相关的慢性炎症和反复感染可能创造促进癌变的微环境；此外，BPH与PCa可能共享诸如细胞衰老、激素失调和某些信号通路（如TGF-β1通路）激活等共同的病理生理基础。

该研究的发现具有重要的临床和公共卫生意义。它提示临床医生，对于诊断为BPH的男性患者，应意识到其不仅是下尿路症状的管理问题，更是泌尿系统癌症的高危人群。因此，有必要加强对这类人群的癌症筛查和监测，例如更积极地开展前列腺特异性抗原(PSA)检测、对血尿症状保持高度警惕，甚至考虑进行针对性的肾脏影像学检查，从而实现泌尿系统癌症的早发现、早诊断和早治疗，最终改善患者预后。当然，本研究也存在一些局限性，例如可能存在未测量的混杂因素、医疗监测偏倚，以及研究对象主要限于欧洲裔人群，其结论的外推性需在其他种族人群中进一步验证。未来的研究应致力于阐明BPH促进泌尿系统癌症的具体分子机制，并在更广泛的人群中验证当前研究的发现，为制定精准的预防和筛查策略提供更多证据。