综述：聚(ADP-核糖)聚合酶-1在乳腺癌中的表达水平及其与各分子亚型的关联——聚焦非洲

《Hormones & Cancer》：Poly(ADP-ribose) polymerase-1 in breast cancers: expression level and its association in various molecular subtypes with a focus in Africa

本综述深入探讨了PARP-1在乳腺癌，特别是不同分子亚型（如三阴性及HER2富集型）中的表达水平与临床关联。文章重点分析了PARP-1作为DNA损伤修复（如BER, HRR）关键酶及新兴治疗靶点（如PARP抑制剂奥拉帕利）的潜力，并特别关注了非洲地区相关研究的现状与挑战，为精准医疗提供了重要视角。

　　

1 引言

人类基因组的完整性始终面临着来自内源性（如正常细胞代谢或应激条件下产生的活性氧）和外源性（如化疗药物、微生物制剂、辐射）基因毒性物质的压力。为了应对DNA损伤并维持细胞环境稳定，细胞会启动一系列反应，包括诱导细胞周期检查点通路和DNA修复机制。当DNA损伤广泛且不可修复时，将引发细胞死亡。

多种DNA修复机制参与此过程，主要包括直接修复、同源重组、非同源末端连接、碱基切除修复、错配修复、核苷酸切除修复和双链断裂修复。聚(ADP-核糖)聚合酶就是参与碱基切除修复和核苷酸切除修复的重要核蛋白酶家族。

PARPs家族共有17个成员，均共享一个保守的催化结构域，参与蛋白质的ADP-核糖基化修饰。其中，PARP-1和PARP-2是特征最为明确的成员。PARP-1是一种分子量为113-116 kDa的核蛋白，由位于染色体1q41-q42的基因编码，是细胞中最丰富的酶，每个细胞约有100-200万个分子，主要作为DNA损伤传感器。它在DNA损伤应答中扮演关键角色，通过碱基切除修复和同源重组修复途径参与单链断裂的修复。

作为DNA损伤的主要传感器，PARP-1通过DNA损伤应答招募碱基切除修复复合物至损伤位点，促进DNA修复。其表达水平已被证明与多种癌症（包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）的预后判断有重要价值。然而，关于PARP-1在乳腺癌中预后作用的研究结果存在矛盾：一些研究报道其在早期疾病、三阴性乳腺癌和BRCA1/2缺陷亚型中预示较好预后，而另一些研究则记录其与不良预后相关，还有一些研究未发现其有预后作用。PARP-1表达可能预示较好预后的原因在于，该亚群乳腺癌细胞对化疗药物可能更敏感。此外，PARP-1表达的预后益处还在于患者有机会接受PARP-1抑制剂（如奥拉帕利和他拉唑帕利）的治疗。但PARP-1表达与乳腺癌预后的关系是复杂的，并受分子亚型、BRCA1/2携带状态、肿瘤分级和分期等多种因素影响。

通过免疫组织化学方法检测的PARP-1蛋白表达，在不同分子亚型（如雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2和三阴性乳腺癌）中存在显著差异。多数研究表明，PARP-1高表达的乳腺癌往往为激素受体阴性、HER2阳性或三阴性。本综述将重点阐述PARP-1蛋白在乳腺癌各分子亚型（管腔A型、管腔B型、HER2富集型和三阴性乳腺癌）中的表达及其关联。

1.1 PARP-1在管腔型乳腺癌中的表达与关联

在管腔A型和管腔B型乳腺癌中，PARP-1的高表达率明显较低。这一观察结果支持了“PARP-1高表达是乳腺癌不良预后指标”的现有知识体系。例如，Parra等人的研究表明，管腔A和B亚型中仅有24.4%的病例呈现PARP-1高表达。此外，该研究还发现，ER阴性病例的PARP-1高表达率显著高于ER阳性病例。Stanley等人的研究也报告，管腔亚型乳腺癌患者中仅有23.0%存在PARP-1高表达，且PARP-1表达与乳腺癌之间未发现关联。Ziane等人的研究观察到，PARP-1在ER和PR阳性病例中的高表达率分别为25.0%和30.0%，而在HER2阳性和三阴性乳腺癌病例中则显著增高。该研究中，管腔A型和B型乳腺癌的PARP-1高表达率分别为19.1%和40.0%。其他研究同样报道了PARP-1高表达与ER、PR阴性乳腺癌显著相关。正是由于激素受体阴性乳腺癌与PARP-1高表达相关，这类患者通常总生存期较短。管腔亚型乳腺癌PARP-1表达水平较低的部分原因可能是，与三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌相比，其DNA修复缺陷水平较低。三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌亚型中高水平的DNA修复缺陷与高PARP-1表达相关，这符合合成致死性的背景，因为已知三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌具有较高比例的BRCA1/2突变。

1.2 PARP-1在HER2富集型乳腺癌中的表达与关联

PARP-1在HER2富集型乳腺癌中的表达远高于管腔表型。HER2富集型乳腺癌虽然具有侵袭性，但诸如曲妥珠单抗等靶向药物的应用已能延长患者生存并改善生活质量。PARP-1在HER2富集型中的表达水平接近甚至超过三阴性乳腺癌表型。例如，Zhai等人的研究报道，PARP-1在HER2富集型和三阴性乳腺癌中的表达率分别为100%和81.2%。Rojo等人的研究则报告HER2富集型的PARP-1表达率为20.3%，略高于三阴性乳腺癌的11.5%。Stanley等人的研究发现HER2富集型和三阴性乳腺癌的PARP-1表达率分别为41%和40%。其他研究也报道HER2富集型的PARP-1表达高于管腔A和B亚型，但低于三阴性乳腺癌。考虑到PARP-1高表达与不良生存相关，而证据表明PARP-1表达与HER2阳性相关，这解释了PARP-1抑制剂对HER2富集型患者，尤其是与曲妥珠单抗联用时的益处。临床前研究表明，PARP-1抑制剂如奥拉帕利和伊尼帕利能增加DNA损伤和细胞凋亡，从而与曲妥珠单抗协同抑制HER2富集型乳腺癌细胞系的生长。更重要的是，研究还发现HER2过表达会使人类乳腺癌细胞对PARP抑制敏感，这种敏感性独立于同源重组DNA修复的任何缺陷。

1.3 PARP-1在三阴性乳腺癌中的表达与关联

三阴性乳腺癌显示出比其他分子亚型（尤其是管腔型）更高的PARP-1（特别是其核成分）表达率。有证据表明，多数三阴性乳腺癌比其他表型更频繁地携带BRCA1/2突变，这使其具有高度侵袭性并能够表达高水平的PARP-1。三阴性乳腺癌中BRCA1/2突变的发生率是其他亚型的两倍。一项研究报道高达三分之一的三阴性乳腺癌存在BRCA1/2突变。此外，即使在没有BRCA1/2种系突变的情况下，仍有很大比例的三阴性乳腺癌具有BRCA样同源重组缺陷表型（也称为“BRCAness”）。BRCAness是指肿瘤表现出与BRCA1/2基因突变导致的乳腺癌相似的特征，这类病例主要具有同源重组缺陷表型。这些特征包括更高的可能性为三阴性乳腺癌，以及其他特性如高组织学分级和晚期肿瘤分期。由于BRCA1/2、ATM和PALB2等基因突变，具有同源重组缺陷表型的乳腺癌细胞难以利用同源重组途径修复DNA双链断裂。这类乳腺癌往往表现出基因组不稳定性，并且通常对PARP抑制剂敏感。PARP-1在包括乳腺癌在内的癌症中的表达表明，癌细胞具有完整的、功能性的碱基切除修复机制，从而能够持续增殖。因此，使用PARP-1抑制剂作为这类三阴性乳腺癌亚群（尤其是同时存在BRCA1/2突变的病例）的新靶点发挥着至关重要的作用。

三阴性乳腺癌中PARP-1的表达与患者的不良预后相关。不同研究中PARP-1在三阴性乳腺癌中的表达率存在差异，这可由BRCA1/2突变的存在与否来解释，因为BRCA1/2突变通常是决定PARP-1表达的因素。研究表明，在BRCA1种系致病性变异携带者中发生的乳腺癌超过85%为三阴性表型，而高达19%的三阴性乳腺癌患者是BRCA1种系或体细胞突变的携带者。多项研究记录了三阴性乳腺癌中PARP-1的高表达。例如，Shabana等人报告，该研究中91%的三阴性乳腺癌病例显示PARP-1核表达。Skilas等人的研究报道三阴性乳腺癌病例中PARP-1的表达率为41%。这两项研究均发现PARP-1表达与已知的不良临床病理因素（如晚期肿瘤分期、高肿瘤分级和淋巴结转移）相关。Ribeiro等人发现三阴性乳腺癌中的PARP-1水平高于管腔A型乳腺癌。另一个事实是，BRCA1突变在三阴性乳腺癌中的发生频率高于管腔表型。然而，研究显示管腔表型的乳腺癌更频繁地发生BRCA2突变而非BRCA1突变。

1.4 PARP-1在基底样乳腺癌中的表达与关联

基底样乳腺癌是一组三阴性乳腺癌，此外它们通常对表皮生长因子受体、高分子量细胞角蛋白5/6、14和17以及肌上皮细胞标志物（如P63）呈阳性。基底样乳腺癌通常预后不良，与三阴性乳腺癌相近，且其中绝大多数为三阴性，具有高增殖率、快速增长和早期复发的特点。虽然基底样乳腺癌的预后比管腔A型和B型差，但它们往往对化疗有反应，并且常见于BRCA1/2突变患者。基底样乳腺癌往往具有高PARP-1表达，仅一小部分显示低PARP-1表达，这与三阴性乳腺癌相似。例如，Domagala等人的研究中，81.1%的基底样乳腺癌显示高PARP-1表达，仅有18.9%的此类表型为低表达。Green等人的研究报道，基底样乳腺癌中裂解和非裂解核PARP-1的表达率分别为83.2%和51.1%。

1.5 PARP-1在非洲土著女性乳腺癌中的表达与关联

尽管PARP抑制剂在治疗乳腺癌患者（特别是三阴性疾病和BRCA1/2基因缺陷者）方面展现出前景，但关于非洲土著乳腺癌患者中PARP-1表达及其预后作用的数据十分缺乏。在非洲进行的相关研究很少，且大多集中在埃及。从这些基于非洲的关于PARP-1表达与乳腺癌分子亚型的研究来看，普遍观察到的模式与世界其他地区相似，即HER2富集型、三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌中的PARP-1表达高于管腔表型。埃及的Aiad等人进行的一项研究报道，与管腔A和B表型相比，HER2富集型、三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌的PARP-1高表达增加。埃及的另一项Rashed等人的研究也报道了非管腔表型乳腺癌的PARP-1表达高于管腔类型。此外，这两项研究均显示激素受体阴性、三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌与PARP-1高表达显著相关。Shabana等人报告了埃及一个三阴性疾病队列中极高的PARP-1表达率，且其表达与疾病晚期相关。Agboola及其同事报道了非管腔亚型中PARP-1表达高于管腔亚型，Ziane等人在阿尔及利亚进行的研究也报道了类似发现。本综述表1总结了非洲国家关于PARP-1检测方法、表达及其与激素受体、HER2状态以及不同分子表型关联的最新概况。

1.6 PARP-1与乳腺癌中其他新兴生物标志物的关联

尽管PARP-1表达作为新靶点在包括乳腺癌在内的癌症患者中具有治疗作用，但研究显示其表达与其他生物标志物关联时存在不同的、甚至矛盾的益处。例如，研究发现抑制PARP-1会影响癌细胞中程序性死亡配体1的转录。这伴随着有利于癌细胞增殖的肿瘤微环境的形成，并可能导致化疗耐药。此外，这也与癌症相关的免疫抑制增强有关，使机体抵抗感染和其他疾病的能力下降。然而，研究发现联合使用PARP-1抑制剂和PD-L1抑制剂可以阻止这一过程，并改善患者生存。研究还表明，共济失调毛细血管扩张突变基因表达降低可能通过使乳腺癌细胞对PARP抑制剂敏感而发挥作用，这为乳腺癌治疗提供了潜在新策略。Hong等人的研究表明，消耗ATM上调可以增加PARP抑制剂在三阴性和非三阴性乳腺癌细胞系中的细胞毒性。关于P53突变与PARP-1表达的关联，Xiao等人报道突变型P53和PARP-1与复制中的DNA相互作用，这增加了癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。此外，通过抑制X连锁凋亡抑制蛋白并将其与PARP抑制剂联合使用，已发现比单独使用任何一种都具有更强的抗癌效果。Siraj等人一项包括中东乳腺癌患者的研究报告，XIAP的表达与PARP-1表达直接相关。

1.7 非洲PARP-1表达数据与其他地区研究结果的比较

非洲乳腺癌患者PARP-1表达数据的稀缺对其与全球其他地区数据的比较产生了负面影响。然而，非洲进行的少数关于乳腺癌患者PARP-1的研究表明，其表达水平相对高于美国（30%）和西班牙（30%）一些研究报道的水平。来自沙特阿拉伯和日本等亚洲国家的研究报告的表达率分别为44.7%和47.5%，这与阿尔及利亚一项研究报道的44.9%相近。

非洲国家乳腺癌队列中PARP-1表达与各种临床病理因素的关联，与美国、欧洲和亚洲进行的研究报道几乎相似。在非洲国家进行的研究中，激素受体阴性、HER2富集型、三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌病例表现出高PARP-1表达的关联性，与美国、欧洲和亚洲国家报道的研究结果一致。在其他地方进行的研究中报道的PARP-1表达与高肿瘤分级、较大肿瘤尺寸、晚期肿瘤分期和远处转移等变量的关联，在非洲国家进行的少数研究中也有报道。另一个相似点是，世界其他地区研究中PARP-1的表达定位在大多数研究中为细胞核，少数研究也显示抗体有细胞质染色，这与非洲研究发现相似。非洲报道的关于乳腺癌PARP-1表达的少数研究的主要不足之处在于，这些研究未包括分析PARP-1过表达与各种生存形式（如总生存期和无事件生存期）的关联。

2 结论

尽管关于PARP-1在三阴性乳腺癌中相对于其他亚型（特别是管腔亚型）表达水平的研究存在一些矛盾发现，但绝大多数研究表明三阴性乳腺癌显示出比管腔亚型等其他分子亚型更高的PARP-1表达水平。与BRCA1/2基因野生型的三阴性乳腺癌相比，携带BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌中PARP-1的表达甚至更高。对患者进行PARP-1表达能力以及BRCA1/2状态的分类非常重要，以便确定能够从PARP-1评估中获益的乳腺癌患者比例。PARP-1作为预测因子、预后决定因素和治疗新靶点，在改善患者生活质量方面已显示出前景。有必要确保对非洲土著乳腺癌患者，特别是三阴性乳腺癌、基底样乳腺癌和HER2富集型表型患者进行PARP-1表达检测，以便将PARP抑制剂纳入这些特定乳腺癌亚群患者的常规治疗中。

3 未来展望