AOC3作为结直肠癌潜在治疗生物标志物的泛癌分析：免疫微环境调控与细胞功能机制

《Hormones & Cancer》：Pan-cancer analysis reveals AOC3 as a potential therapeutic biomarker for colorectal cancer

本刊推荐：为探索铜胺氧化酶3(AOC3)在肿瘤中的潜在机制，研究人员开展了泛癌分析。研究发现AOC3在多种癌症中表达下调，与PPAR信号通路和免疫细胞浸润显著相关。细胞实验证实AOC3可调控结直肠癌细胞周期和凋亡，为开发新的治疗靶点提供了理论依据。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌作为常见的恶性肿瘤类型，其治疗面临巨大挑战。最新统计数据显示，全球每年约有2000万新发癌症病例，且病例数量呈逐年上升趋势。尽管诊疗技术不断进步，但对于已发生转移的晚期癌症患者，现有治疗手段仍难以维持其生命。癌症细胞源自正常组织细胞，可能因物理或化学刺激发生突变，也可能是遗传因素导致基因改变的结果。随着对癌症机制研究的深入，基因改变在癌症病理和免疫机制中的作用日益凸显。

铜胺氧化酶3（AOC3）作为一种含铜胺氧化酶，也被称为血浆胺氧化酶、氨基脲敏感胺氧化酶或血管粘附蛋白-1（VAP-1）。它利用铜和醌作为辅因子，催化伯胺氧化脱氨生成醛类物质。先前研究表明，AOC3参与脂质代谢相关通路、免疫反应和细胞功能调控，但其在肿瘤中的潜在生物学机制尚不明确。Wang等研究人员在《Discover Oncology》上发表的这项研究，首次通过泛癌分析系统探讨了AOC3在多种癌症类型中的表达特征、突变情况、通路富集及其与免疫微环境的关联，并在结直肠癌细胞中验证了AOC3的生物学功能。

研究人员采用多数据库联合分析策略，从TCGA和GTEx数据库获取33种癌症类型的RNA测序表达谱和临床信息。通过cBioPortal数据库分析AOC3基因突变特征，利用GEPIA2.0进行差异表达分析，采用GeneMANIA构建蛋白质相互作用网络，使用Metascape进行功能富集分析。免疫浸润分析通过XCELL算法完成，细胞实验采用人结直肠癌细胞系HCT116，通过质粒转染构建AOC3过表达模型，运用qPCR验证过表达效率，流式细胞术检测细胞周期和凋亡情况。

3.1 AOC3在泛癌中的突变和差异表达

研究发现，AOC3在胚胎性肿瘤患者中的突变频率最高，达到约14%。在大多数癌症类型中，AOC3表达显著下调，特别是在结直肠癌（COAD和READ）、女性肿瘤（UCEC和UCS）和肺鳞癌（LUSC）中变化最为明显。

3.2 AOC3共表达基因/蛋白质相互作用网络及富集分析

研究人员发现AOC3与LMOD1、KCNMB1、MYL9、TAGLN、CNN1和CSRP1等基因在多数癌症类型中高度相关。功能富集分析显示AOC3参与肌动蛋白细胞骨架、肌肉细胞骨架等通路，特别值得注意的是其与PPAR信号通路的关联。

3.3 AOC3与免疫浸润、免疫检查点和免疫因子的关系

研究显示，在多种肿瘤中，AOC3与免疫评分和微环境评分呈显著正相关，尤其是在结直肠癌中。AOC3表达与单核细胞、髓样树突状细胞、内皮细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润水平密切相关。此外，AOC3与9个免疫检查点基因在SKCM、PRAD、KIRP、COAD和READ等癌症中呈现显著正相关。

3.4 AOC3作为结直肠癌的潜在生物标志物

数据库分析显示，AOC3在结直肠癌组织中的表达水平显著低于正常组织。生存分析表明，AOC3高表达组与低表达组患者的生存曲线存在显著差异，这种差异在MSS型患者中得到验证。

3.5 AOC3过表达结直肠癌细胞模型的构建及细胞周期实验

qPCR结果证实AOC3在HTC116+AOC3-OE组中成功过表达。细胞周期实验显示，与对照组相比，AOC3过表达显著抑制结直肠癌细胞在G1期的进程。

3.6 结直肠癌细胞凋亡实验

细胞凋亡实验结果表明，AOC3过表达显著提高了HTC116细胞的凋亡率。

该研究通过系统的生物信息学分析和实验验证，揭示了AOC3在泛癌中的表达特征和潜在功能机制。研究发现AOC3通过参与PPAR信号通路和调节肿瘤免疫微环境，在结直肠癌的发生发展中发挥重要作用。特别值得注意的是，AOC3过表达能够显著影响结直肠癌细胞的周期进程并促进细胞凋亡，这为结直肠癌的靶向治疗提供了新的潜在靶点。

然而，研究也存在一定局限性。公共数据库的使用可能存在潜在混杂因素，需要前瞻性研究队列进一步验证。细胞实验仅使用单一细胞系，未来应纳入更多细胞系进行功能验证。此外，体外实验无法完全模拟体内神经内分泌系统的调节或细胞间相互作用，因此动物实验将是下一步重要的研究方向。

综上所述，这项研究不仅全面分析了AOC3在泛癌中的潜在机制，还通过结直肠癌细胞实验验证了其调控功能，为肿瘤治疗靶点的开发提供了新的理论依据，具有重要的临床意义。