GLUT1过表达在人类癌症中的患病率：一项系统性回顾与荟萃分析及其诊断意义

《Hormones & Cancer》：Prevalence of GLUT1 overexpression in human cancers a systematic review and meta analysis

本刊推荐：为解决GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）在癌症中临床意义存在争议的问题，研究人员开展了关于GLUT1过表达在癌组织中患病率的系统性回顾与荟萃分析。结果表明，GLUT1过表达与癌组织显著相关（RR=5.57, 95% CI=3.42-9.09, P<0.001），尤其在泌尿系统癌症（RR=20.56）和头颈癌（RR=18.00）中患病率最高，提示GLUT1可能作为潜在的诊断生物标志物，为肿瘤代谢研究提供了重要依据。

　　

癌症已成为全球最普遍和致命的疾病之一，其细胞通过重编程代谢途径来满足更高的生物能量和生物合成需求。其中，葡萄糖代谢的失调是癌症的一个标志性特征。德国科学家Otto Heinrich Warburg早先发现，肝癌细胞比正常细胞消耗更多葡萄糖，并且即使在氧气充足的情况下，癌细胞也会优先进行糖酵解产生乳酸，这一现象被称为“Warburg效应”。因此，恶性细胞通过增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解，实现癌变转化。葡萄糖转运蛋白（GLUTs）是参与哺乳动物细胞糖摄取的关键跨膜蛋白，而葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）作为主要的葡萄糖转运体，在肿瘤微环境（TME）中上调，对癌症进展和治疗具有重要影响。然而，关于GLUT1表达在癌症中的临床意义，现有研究结果不一致，存在争议，亟需一项全面的分析来澄清GLUT1表达与癌组织患病率之间的关联。

为了回答GLUT1过表达在人类癌症中的患病率及其诊断意义的问题，研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为“Prevalence of GLUT1 overexpression in human cancers: a systematic review and meta-analysis”的论文。这项系统性回顾和荟萃分析旨在评估GLUT1过表达在癌组织中的患病率，并探讨其作为诊断生物标志物的潜力。

研究人员采用了几项关键方法开展研究。他们根据Cochrane系统评价手册和PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南，在MEDLINE和Cochrane图书馆中进行了全面文献检索，时间截至2024年5月30日。研究纳入了观察性研究（队列研究和病例对照研究）和随机对照试验（RCTs），共17项研究，涉及1,795名患者。数据提取由两名研究者独立完成，包括作者、发表年份、研究人群来源、癌症类型、患者数量、GLUT1表达评估方法（主要采用免疫组织化学染色）和cut-off值定义等信息。使用随机效应模型计算风险比（RRs）和95%置信区间（CIs）来评估GLUT1过表达的诊断价值，并进行亚组分析（按癌症类型和地理区域）、发表偏倚评估（Egger's检验）和敏感性分析（留一法）。偏倚风险使用Cochrane RoB 2.0工具（用于RCTs）和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS，用于观察性研究）进行评估。

文献检索与研究特征

初步检索获得2,786条记录，经过筛选最终纳入17项研究进行荟萃分析。这些研究包括11项回顾性观察性研究、3项前瞻性观察性研究和3项RCTs，发表于2001年至2015年间。样本量从10到1,168名参与者不等。大多数研究（82%）使用免疫组织化学（IHC）评估GLUT1表达，cut-off值在不同研究中存在差异。患者年龄范围在10至90岁，女性占78%。

GLUT1与各种癌症的关联

汇总分析显示，GLUT1过表达与癌组织存在显著关联，总体风险比（RR）为5.57（95% CI 3.42-9.09, P<0.001）。亚组分析揭示了不同癌症类型间的差异：

泌尿系统癌症的关联最强（RR=20.56, 95% CI 10.85-38.93），其次是头颈癌（RR=18.00, 95% CI 2.66-121.63）、妇科癌症（RR=10.55, 95% CI 2.06-54.00）和胃肠道癌症（RR=11.31, 95% CI 0.92-138.43）。而乳腺癌（RR=1.53, 95% CI 1.40-1.68）和骨与软组织肉瘤（RR=4.51, 95% CI 0.67-30.17）的RR相对较低。值得注意的是，胃肠道癌症、肺癌和腺癌等亚组的置信区间较宽且包含无效值（RR=1.0），表明其关联在统计上不显著，这可能与样本量小、研究数量有限有关。

地理区域的亚组分析

按地理区域进行的亚组分析显示显著差异：

欧洲的研究报告了最高的RR（24.18, 95% CI 13.37-43.73），其次是东亚（RR=6.16, 95% CI 2.69-14.15）和北美（RR=1.90, 95% CI 1.32-2.73）。这种地理变异性提示人口特异性因素可能影响GLUT1的诊断作用。

发表偏倚与敏感性分析

漏斗图视觉检查显示不对称，Egger's检验结果显著（z=4.667, p<0.001），表明存在发表偏倚或小样本效应。敏感性分析使用留一法进行，结果显示排除任何单项研究均未显著改变整体结果，表明研究结果具有稳健性。

偏倚风险评估

三项RCTs的偏倚风险为低至中度。观察性研究的NOS评分显示，10项研究为高质量（7-9星），2项为6星，1项为4星（由于随访和可比性信息不足）。总体而言，大多数研究被认为具有低偏倚风险。

结论与讨论

本荟萃分析 consolidates 现有证据，表明GLUT1过表达与癌组织密切相关，支持其作为潜在诊断生物标志物的作用。GLUT1是决定细胞葡萄糖摄入的主要代谢检查点。在竞争性的肿瘤微环境中，癌细胞上调GLUT1等代谢检查点基因以适应营养竞争。GLUT1上调通过激活EGFR/MAPK和整合素β1/Src/FAK信号通路驱动肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并与¹⁸F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）摄取相关。然而，本研究存在一些局限性。首先，纳入患者中女性占多数（78%），这反映了乳腺癌和妇科癌症的过度代表，限制了结果在男性主导癌症（如前列腺癌或肝癌）中的普适性。其次，一些亚组分析基于有限的研究或参与者，导致置信区间宽且统计上不显著，存在过度解读的风险。此外，GLUT1阳性阈值在不同研究中存在差异，可能引入异质性。最重要的是，本研究评估的是GLUT1表达与癌组织相对于正常组织的关联，并未分析诊断准确性指标（如敏感性、特异性）或生存结局（如总生存期或无进展生存期），因此无法确认其作为独立诊断标志物的效用。GLUT1在良性条件下也存在非特异性表达，这进一步限制了其诊断特异性。

未来研究应结合临床病理变量和多标志物面板，整合ROC（受试者工作特征）分析等稳健统计方法，并开展前瞻性临床验证，以更好地定义GLUT1的诊断和预后作用。尽管存在局限性，这项荟萃分析强调了GLUT1过表达在癌组织中的高患病率，为肿瘤代谢研究和潜在生物标志物开发提供了重要见解。