治疗前低中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发/转移性宫颈癌的更好生存预后

《Hormones & Cancer》：Low pre-treatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicted a better survival in recurrent/metastatic cervical cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors

本研究针对复发/转移性宫颈癌(CC)免疫治疗缺乏精准预测指标的问题，通过回顾性分析282例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，发现治疗前NLR<3.91与更长的免疫治疗无进展生存期(PFSi)和总生存期(OS)显著相关，且在PD-L1阳性患者中预测价值更突出。该研究为优化宫颈癌免疫治疗患者筛选提供了重要血液学指标。

　　

在全球范围内，宫颈癌(CC)一直是女性癌症发病率和死亡率最高的肿瘤类型之一。据统计，2022年中国女性宫颈癌新发病例达到15.07万例，位居女性癌症发病第五位。对于早期宫颈癌，根治性手术和辅助放疗通常能取得满意疗效，然而对于晚期肿瘤，尽管采用了同步或序贯放化疗等综合治疗手段，治疗效果仍不尽如人意。

近年来，靶向程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)的免疫治疗深刻改变了包括宫颈癌在内的多种肿瘤的治疗格局。KEYNOTE-28研究首次证实Pembrolizumab单药治疗晚期宫颈癌的客观缓解率(ORR)达到17%，随后多项临床试验进一步验证了PD-1/PD-L1抑制剂在宫颈癌治疗中的潜力。2021年，KEYNOTE-826三期研究结果更是凸显了Pembrolizumab联合化疗相较于单纯化疗的显著优势，促使美国FDA迅速批准其用于治疗PD-L1阳性的晚期宫颈癌。

然而随着临床经验的积累，一个有趣的现象引起了研究者的注意：PD-L1状态并不总是预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的可靠标志物。多项研究显示，无论PD-L1表达状态如何，免疫治疗均能展现出相当的疗效。这一发现促使研究者寻找更为精准的预测指标，以优化患者选择和疾病监测。

外周血作为临床上最常用的样本类型，其中包含的中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板等炎症指标，已被证明在多种人类癌症中具有预测免疫治疗反应的潜力。特别是中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)，在两项小样本宫颈癌研究中显示出与免疫治疗疗效的密切关联，但缺乏大样本数据的验证。

为了解决这一问题，郑州大学第一附属医院的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，纳入了2018年12月至2023年9月期间接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的282例复发/转移性宫颈癌患者，系统探讨了治疗前NLR与免疫治疗预后的关系。

本研究采用了几项关键技术方法：通过受试者工作特征(ROC)曲线分析确定NLR最佳临界值；使用Kaplan-Meier生存分析评估NLR对预后的预测价值；采用卡方检验比较组间基线特征；所有统计分析均在SPSS 26.0软件中完成。研究队列来自单中心医疗记录，纳入标准包括病理确诊的宫颈癌、接受至少两个周期PD-1/PD-L1抑制剂治疗、治疗前炎症指标数据完整等。

3.1 复发/转移性宫颈癌患者的基线特征

研究共纳入282例患者，中位年龄53岁。病理类型以鳞状细胞癌(SCC)为主(88.7%)。所有患者均在首次(74.5%)或第二次(25.5%)肿瘤复发/转移后开始接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗。109例(38.8%)患者进行了PD-L1免疫组化检测，其中69例呈阳性表达。全队列中位NLR为4.57，中位PFSi和OS分别为8个月和15个月。

3.2 较低的治疗前NLR预测复发/转移性宫颈癌更好的预后

根据治疗前NLR四分位数将患者分为四组，生存分析显示较低NLR与较长的PFSi(P=0.029)和OS(P=0.000)显著相关。ROC曲线分析确定3.91为预测预后的最佳临界值(AUC=0.636)。据此将患者分为低NLR组(<3.91，n=117)和高NLR组(≥3.91，n=165)，两组基线特征无显著差异。

Kaplan-Meier分析显示，低治疗前NLR的宫颈癌患者具有显著生存优势。与高NLR组相比，低NLR组患者PFS显著延长(中位PFSi：35个月 vs 10个月，P<0.001)，OS获益更为显著(中位OS未达到 vs 22个月，P<0.001)。

进一步分析显示，无论免疫治疗开始时间如何，低治疗前NLR均与更长生存期相关。在PD-L1阳性患者中，低NLR状态与显著延长的PFSi(P=0.041)和优越OS(P=0.001)相关，而在PD-L1阴性患者中，这种关联无统计学意义。交互验证分析证实，PD-L1阳性状态和治疗前NLR分组是晚期宫颈癌患者免疫治疗结局的显著预测因子。

3.3 低治疗前NLR与复发/转移性宫颈癌对PD-1/PD-L1阻断的更好反应相关

研究还检测了治疗前NLR与免疫治疗最佳肿瘤反应的关系。低NLR组中，免疫治疗在43例患者中达到客观缓解(ORR=36.8%)，包括9例完全缓解(CR)和34例部分缓解(PR)。相比之下，高NLR组仅30例患者(18.2%)显示PR，无CR病例(ORR=18.2%，P=0.000)。

讨论部分深入分析了炎症在肿瘤发生发展中的重要作用，指出外周血作为最常用的临床样本，其包含的中性粒细胞、白细胞、血小板等炎症指标已成为评估免疫治疗疗效的理想选择。研究强调了中性粒细胞通过分泌白细胞介素-1和-6等促炎因子促进肿瘤进展的机制，以及淋巴细胞作为负调控因子诱导细胞毒性死亡和阻断肿瘤生长的功能。特别值得注意的是，Rubenich等人通过Spearman相关分析发现NLR与膜PD-L1表达呈负相关(r=-0.48)，与胞浆PD-L1呈正相关(r=+0.60)，提示高NLR结合PD-L1细胞内定位可能介导更具侵袭性的肿瘤特征。

本研究也存在一些局限性：回顾性设计可能引入偏倚；部分患者缺乏PD-L1状态数据；联合化疗可能影响炎症标志物检测准确性。为弥补这些不足，研究者建议开展两阶段研究，包括前瞻性队列研究和多中心回顾性分析，以动态评估炎症生物标志物对免疫治疗疗效的预测价值。

该研究最终得出结论：治疗前NLR可作为PD-L1阳性复发/转移性宫颈癌免疫治疗的预后标志物，这一发现不受免疫治疗开始时间的影响。实施NLR评估结合PD-L1状态有助于改善患者结局并优化宫颈癌患者的治疗策略，为临床实践提供了重要的决策依据。