直肠癌新辅助放化疗后病理良好反应的预测因素及同步整合推量技术的增效作用

《Hormones & Cancer》：Predictive factors of pathologic good response after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer

本研究针对局部晚期直肠癌（LARC）患者新辅助放化疗（CRT）后病理反应预测难题，通过回顾性分析98例患者数据，发现同步整合推量（SIB）技术（如IMRT-SIB/VMAT-SIB）联合高剂量临床靶区（CTV-H>52 Gy）及基线CEA<5 ng/mL可显著提升病理良好反应率（TRG0-1），且良好反应组总生存（OS）与无病生存（DFS）显著改善（p<0.01）。研究为LARC个体化治疗策略优化提供了临床依据。

　　

在台湾，结直肠癌的发病率高居第二位，是威胁民众健康的重要疾病。对于局部晚期直肠癌（LARC），即肿瘤分期为T3/T4N0、任何T分期伴有淋巴结阳性（T(any)N+）或局部不可切除的患者，标准的治疗方案是术前进行放化疗（CRT），随后再进行根治性手术切除。这种术前治疗策略，基于德国CAO/ARO/AIO-94试验和美国NSABP R-03试验的结果，被证实相较于单纯手术或术后放化疗，能更有效地促使肿瘤降期、保留肛门括约肌功能、降低局部复发风险，甚至为部分患者实现病理完全缓解（pCR）创造了可能。然而，患者对术前CRT的反应存在显著的个体差异，大约只有15%的患者能够达到pCR，而这部分患者通常预后良好。因此，如何在治疗前准确预测哪些患者可能对CRT产生良好反应，从而优化治疗策略（例如，对于预期反应极佳的患者或可考虑“等待观察”的非手术方案），成为了临床实践中亟待解决的关键问题。

为了探索这一问题的答案，由林义恩等人组成的研究团队在《Discover Oncology》上发表了一项研究，他们回顾性分析了彰化基督教医院收治的98例接受术前CRT后行根治性手术的LARC患者的临床资料。研究人员旨在识别与病理良好反应相关的预测因素，并评估这些因素对患者长期生存的影响。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几项关键技术方法。首先，他们采用了回顾性队列研究设计，从医院癌症登记系统中筛选出符合特定入组标准的患者（2010年至2018年间确诊）。其次，在放射治疗技术方面，涵盖了三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、图像引导调强放疗（IG-IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）以及图像引导容积旋转调强放疗（IG-VMAT），其中一项关键技术创新是同步整合推量（SIB）技术（即IMRT-SIB或VMAT-SIB），该技术允许对原发肿瘤区域（高危临床靶区，CTV-H）给予高于常规盆腔照射的每次分割剂量。第三，研究的核心评估指标是病理肿瘤退缩分级（TRG），依据美国癌症联合委员会（AJCC）标准，将患者分为病理良好反应组（TRG0-1，即无或仅有少量残留癌细胞）和病理不良反应组（TRG2-3）。最后，利用统计学分析，包括逻辑回归分析寻找预测因素，以及Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型评估总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。

研究结果

患者基线特征与治疗反应

本研究共纳入98例患者，中位年龄58岁，男性占多数（72.4%）。所有患者均接受了盆腔放疗，中位剂量为50 Gy或50.4 Gy。同步化疗方案多样，包括口服替吉奥/尿嘧啶（UFUR）或卡培他滨，以及静脉应用的FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX方案。根据病理评估，54%的患者（53例）达到良好病理反应，其中13.2%的患者实现了pCR。

病理反应对生存的影响

生存分析显示，病理反应良好是预后良好的重要指标。良好反应组的3年OS显著高于不良反应组（94.3% vs. 72.9%, p < 0.001）。同样，良好反应组的3年DFS也显著优于不良反应组（84.9% vs. 61.0%, p = 0.002）。这表明，对术前CRT产生良好病理反应与更长的OS和DFS密切相关。

病理肿瘤反应预测因素的分析

通过单因素分析，研究人员发现，诊断年份（2015年之后）、使用VMAT技术、采用IMRT-SIB/VMAT-SIB技术且CTV-H剂量>52 Gy以及治疗前癌胚抗原（CEA）水平<5.0 ng/mL与良好病理反应显著相关。

在多因素逻辑回归分析中，为了消除变量间的共线性（例如诊断年份与SIB技术的广泛应用时间重叠），最终模型纳入了性别、年龄、临床分期、初始CEA水平、VMAT使用以及IMRT-SIB/VMAT-SIB应用等因素。分析结果确认了较低年龄（p=0.022）、应用IMRT-SIB/VMAT-SIB且CTV-H剂量>52 Gy（p<0.001）以及治疗前CEA水平<5.0 ng/mL（p=0.001） 是预测病理良好反应的独立有利因素。

讨论与结论

本研究证实，对于局部晚期直肠癌患者，术前CRT后获得良好的病理反应预示着更好的长期生存结局。研究的核心发现在于，现代精准放疗技术——同步整合推量（SIB）的应用，能够在不显著增加急性毒副作用（本研究仅2例患者出现3级毒性）的前提下，通过提高肿瘤区域的照射剂量（CTV-H>52 Gy），显著增强肿瘤的杀伤效果，从而提升病理良好反应率。这与先前的一些II期临床试验结果相吻合，凸显了SIB技术在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的潜在优势。同时，治疗前CEA水平作为一个简便易得的血清学指标，再次被证明是预测治疗反应的有效工具，CEA<5 ng/mL预示着更高的治疗敏感性。

研究人员也客观指出了本研究的局限性，包括其回顾性设计、化疗方案和手术方式未统一、以及样本量相对较小等。此外，近年来直肠癌治疗领域出现了全新的治疗模式——全程新辅助治疗（TNT），即在手术前完成所有计划的化疗和放疗。研究团队提到，诸如RAPIDO和PRODIGE 23等重磅临床试验已经证实TNT能够带来生存获益。然而，SIB技术在TNT模式中，特别是在短程放疗（SCRT）联合巩固化疗的方案中的地位，仍有待进一步探索。剂量提升在带来疗效增益的同时，也需警惕其可能增加的毒性风险。

综上所述，林义恩等人的这项研究为临床医生提供了有价值的参考：对于局部晚期直肠癌患者，尤其是那些年纪较轻、基线CEA水平不高者，考虑在长程放疗中采用SIB技术进行剂量强化，有望提高病理缓解程度，进而改善患者预后。这些发现为个体化治疗策略的制定增添了证据，但最终结论仍需更大规模的前瞻性研究来验证。未来的研究方向应聚焦于寻找更精准的生物标志物，并探索SIB等技术在TNT等新兴治疗模式中的最佳应用策略。