血小板参数与肝癌因果关联的双向孟德尔随机化研究

《Hormones & Cancer》：The causal relationship between platelet indices and liver cancer: a bidirectional two-sample Mendelian randomization study

本研究针对观察性研究中血小板参数与肝癌关联存在的混杂偏倚问题，采用双向双样本孟德尔随机化方法，首次系统评估了平均血小板体积(MPV)、血小板计数、血小板内皮细胞黏附分子(PECAM)等指标与肝细胞癌(HCC)及肝内胆管恶性肿瘤的因果方向。结果显示MPV与HCC风险呈正相关，而血小板计数与HCC风险负相关；反向MR分析进一步揭示肝癌对血小板参数的反馈调节作用。该研究为血小板参数作为肝癌生物标志物的临床应用提供了遗传学证据。

　　

在全球范围内，肝癌是第六大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因，其发生发展与慢性HBV/HCV感染、肝硬化、酒精性非酒精性脂肪性肝炎等密切相关。尽管临床观察发现血小板参数与肝癌存在关联，但传统观察性研究难以排除混杂因素干扰，两者间的因果方向始终不明。尤其值得注意的是，结合年龄、性别、白蛋白-胆红素分级和血小板计数的aMAP风险分层系统已被纳入2022年中国原发性肝癌诊疗指南，但血小板在肝癌发生发展中的具体作用机制仍需深入探讨。

为阐明血小板参数与肝癌的因果关联，何欣团队在《Discover Oncology》发表了一项双向双样本孟德尔随机化研究。研究人员从欧洲生物样本库获取了五种血小板参数的基因组关联研究(GWAS)数据，包括平均血小板体积(MPV)、血小板计数、血小板内皮细胞黏附分子(PECAM)水平、血小板比容(PCT)和血小板分布宽度(PDW)。肝癌结局数据来自芬兰遗传数据库的218,792例样本（304例肝和肝内胆管恶性肿瘤病例）和IEU开放GWAS数据库的372,184例样本（168例肝细胞癌病例）。通过逆方差加权(IVW)法作为主要分析方法，辅以MR-Egger回归、异质性检验和多效性检验进行敏感性分析。

关键技术方法包括：1）从公开GWAS数据库获取欧洲人群血小板参数和肝癌的汇总统计数据；2）采用严格工具变量筛选标准（P<5×10^--8，r²<0.001，F统计量>10）；3）双向双样本MR分析评估因果方向；4）多变量MR调整肝硬化、糖尿病等混杂因素；5）通过异质性检验、多效性检验和留一法分析验证结果稳健性。

MR分析显示血小板参数对肝癌风险的影响

研究发现MPV与HCC风险存在正向因果关联（OR=1.00017，95%CI[1.00003,1.00031]），而血小板计数与HCC风险呈负相关（OR=0.99977，95%CI[0.99956,0.99997]）。特别值得注意的是，PECAM水平与肝和肝内胆管恶性肿瘤风险显著正相关（OR=1.53520，95%CI[1.00823,2.33761]）。机制上，PECAM-1可能通过促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)和调节基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)分泌促进肿瘤进展。

反向MR分析揭示肝癌对血小板参数的影响

肝和肝内胆管恶性肿瘤显著增加血小板计数（OR=1.01191）和PCT（OR=1.01545），但降低PDW（OR=0.97882）。这种反向因果关系提示肝癌可能通过旁分泌机制如血小板生成素(TPO)过表达引起继发性血小板增多，形成肿瘤与血小板间的双向调控环路。

多变量MR验证结果稳定性

在调整原发性胆汁性肝硬化(PBC)和2型糖尿病(T2DM)等混杂因素后，血小板参数对HCC的独立效应不再显著，表明观察到的关联可能受肝硬化等中间因素介导。这一发现提示血小板参数与肝癌的因果关系可能存在更复杂的病理生理通路。

研究结论强调血小板参数与肝癌存在双向因果关联，但这种关联可能受肝硬化等混杂因素影响。MPV和PECAM-1作为血小板活化标志物，其促进肝癌发展的机制可能与调节肿瘤微环境中血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等细胞因子分泌有关。而血小板计数与HCC风险的负相关可能反映肝硬化背景下脾功能亢进导致的血小板破坏增加。该研究为理解血小板在肝癌发生发展中的因果作用提供了遗传学证据，为肝癌生物标志物开发和靶向治疗策略制定提供了新方向。未来需通过中介MR分析或更大规模验证研究阐明这些因果通路的具体机制。