探索口腔微生物组遗传决定因素对东亚人群胃肠道癌症风险的因果作用：孟德尔随机化与遗传相关性分析

《Hormones & Cancer》：Exploring the genetic determinants of the oral microbiome’s role in gastrointestinal cancer risk: Mendelian randomization and genetic correlation analysis in an East Asian population

本研究针对口腔微生物组与消化道癌症因果关联不明的问题，采用孟德尔随机化(MR)方法，利用CNGBdb和BioBank Japan的GWAS数据，发现Fusobacterium periodonticum等特定口腔细菌与食管癌风险正相关，Streptococcus等则呈保护作用，为癌症防治提供了新靶点。

　　

在我们口腔中居住着一个复杂的微生物社会，包含700多种细菌，它们不仅影响口腔健康，更与全身健康息息相关。近年研究发现，这些看似微小的口腔细菌可能通过血液迁移到消化道，与胃癌、食管癌、结直肠癌等严重疾病的发生发展存在潜在关联。然而，传统观察性研究难以确定这种关联是真正的因果关系，还是受到其他混杂因素的干扰。

为了解决这一科学难题，来自浙江大学医学院附属第二医院的研究团队在《Discover Oncology》上发表了创新性研究。他们运用孟德尔随机化这一"天然随机对照试验"方法，首次在东亚人群中系统探索了口腔微生物组与五种主要消化道癌症之间的因果联系。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：基于大型生物样本库（CNGBdb的2,948例口腔样本和BioBank Japan的超过15万例样本）的全基因组关联研究(GWAS)数据分析；运用两样本孟德尔随机化(MR)框架，以与口腔微生物显著相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量进行因果推断；通过连锁不平衡评分回归(LDSC)评估遗传相关性；并采用多种敏感性分析（包括MR-Egger回归、加权中位数法、MR-PRESSO等）确保结果稳健性。

3.1 口腔微生物组对食管癌风险的因果效应

研究发现138种口腔细菌与食管癌风险存在潜在因果关联。其中Fusobacterium periodonticum（OR=1.36，P<0.001）和Fusobacterium massiliense（OR=1.31，P=0.003）与风险增加显著相关，而Streptococcus（OR=0.75，P<0.001）和TM7x（OR=0.77，P=0.011）则表现出保护作用。通过严格的ConMix方法进一步筛选出22种口腔微生物与食管癌风险显著相关。

3.2 口腔微生物组对胃癌风险的因果效应

分析显示165种口腔微生物与胃癌风险存在潜在关联。Veillonella rogosae与风险增加相关（OR=1.14，P<0.001），而Haemophilus_D具有保护作用（OR=0.86，P=0.003）。LDSC分析发现37种口腔细菌与胃癌存在遗传相关性，但MR与LDSC结果结合后未发现同时满足因果和遗传相关性的口腔微生物。

3.3 口腔微生物组对结直肠癌风险的因果效应

研究揭示了125种口腔微生物与结直肠癌的潜在因果关系。特别重要的是，MR与LDSC联合分析发现三种口腔细菌与结直肠癌既存在因果关系又有遗传相关性：Campylobacter_A_concisus_D_mgs_2798（OR=0.92，rg=-0.47）、Campylobacter_A_concisus_F_mgs_1384（OR=0.91，rg=-0.55）和Stomatobaculum（OR=0.90，rg=-0.91）均表现出保护效应。

3.4 口腔微生物组对肝癌风险的因果效应

研究发现124种口腔细菌与肝癌风险存在潜在因果关联。通过MR和LDSC联合分析，唯一被确认与肝癌相关的口腔细菌是Leptotrichia（OR=1.18，rg=2.31，P=0.032），表明其是肝癌的风险因素。

3.5 口腔微生物组对胰腺癌风险的因果效应

研究识别出150种口腔微生物与胰腺癌风险存在潜在因果关系。Mogibacterium与风险增加相关（OR=1.55，P=0.003），而Pauljensenia具有保护作用（OR=0.53，P<0.001）。虽然LDSC发现42种口腔微生物与胰腺癌存在遗传相关性，但未发现同时满足因果和遗传相关性的微生物。

研究结论与讨论部分强调，这项研究为特定口腔细菌在消化道癌症发展中的因果作用提供了有力证据。值得注意的是，Fusobacterium在不同癌症类型中表现出截然不同的作用：在食管癌中为风险因素，在肝癌中却呈现保护效应，这表明微生物的影响具有组织特异性。研究还发现Campylobacter_A_concisus和Stomatobaculum对结直肠癌的保护作用，这与传统认知形成有趣对比。

该研究的优势在于采用严谨的MR方法有效规避了混杂偏倚，且样本全部来自东亚人群，提高了结果对亚洲人群的适用性。然而，研究也存在一定局限性，如SNP可能无法完全捕捉口腔微生物组的复杂相互作用，以及部分癌症类型缺乏显著遗传相关性提示环境因素的重要性。

这些发现为通过调控口腔微生物组来预防和治疗消化道癌症提供了新思路。未来研究应着重探索口腔微生物影响癌症发展的具体分子机制，特别是微生物代谢产物与宿主免疫系统的相互作用，为开发基于微生物组的癌症干预策略奠定基础。