SMPD2通过介导脂质代谢与免疫微环境调控癌症预后的跨癌种研究

《Hormones & Cancer》：SMPD2 affects the prognosis of cancer patients by mediating lipid metabolism and the immune microenvironment

本刊推荐：为阐明鞘磷脂磷酸二酯酶2(SMPD2)在肿瘤免疫调控中的潜在价值，研究人员开展跨癌种生物信息学分析，发现SMPD2表达与肿瘤分期、免疫细胞浸润及检查点分子显著相关，其甲基化状态可预测T细胞功能障碍和患者预后。该研究为SMPD2作为癌症预后生物标志物和免疫治疗靶点提供了理论依据。

　　

在癌症研究领域，肿瘤微环境的复杂生态系统一直是制约治疗效果的瓶颈。其中，鞘脂代谢作为细胞膜结构和信号转导的关键参与者，近年来被发现在抗肿瘤免疫中扮演着重要角色。中性鞘磷脂酶2(SMPD2)作为鞘脂代谢通路中的关键酶，虽然已知其参与细胞周期调控和增殖过程，但在不同癌症类型中的致病机制及其在肿瘤免疫微环境中的具体作用仍缺乏系统研究。特别是在免疫细胞功能调节、免疫逃逸以及治疗反应预测方面的价值，更是亟待探索的科学问题。

为解决这一知识空白，Li Qing-Yan等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为"SMPD2 affects the prognosis of cancer patients by mediating lipid metabolism and the immune microenvironment"的研究论文，通过整合多组学数据和临床信息，首次对SMPD2进行了全面的跨癌种分析。

研究团队运用了多种生物信息学技术方法，主要包括：从UCSC Xena平台获取TCGA TARGET GTEx(PANCAN)数据集进行表达谱分析；利用GEPIA2和KM-plotter进行差异表达和生存分析；通过TIMER2.0、ESTIMATE算法和xCell进行免疫细胞浸润评估；采用UALCAN进行DNA甲基化分析；并从24例肝细胞癌(HCC)患者队列中获取组织样本进行免疫组化(IHC)验证。

3.1 SMPD2表达水平

分析显示SMPD2在正常组织中表达具有组织特异性，在睾丸中表达最高，肌肉组织中表达最低。在癌症环境中，SMPD2在18种肿瘤类型中显著上调，包括胶质母细胞瘤(GBM)、肝细胞癌(LIHC)和结直肠腺癌(COAD)等；而在9种肿瘤中下调，如肺腺癌(LUAD)和头颈鳞癌(HNSC)。值得注意的是，SMPD2表达与肿瘤分期相关，在食管癌(ESCA)、肾透明细胞癌(KIRC)和肝细胞癌(LIHC)中，晚期肿瘤表达更高，提示其可能促进肿瘤恶性进展。

3.2 SMPD2表达在肿瘤中的预后相关性

生存分析揭示了SMPD2表达的预后价值具有癌症类型特异性。高SMPD2表达与五种肿瘤的不良疾病特异性生存(DSS)相关：TCGA-GBMLGG、TCGA-LIHC、TCGA-SKCM、TCGA-SKCM-M和TCGA-LAML，风险比(HR)最高达2.34。相反，在TCGA-PAAD中，低SMPD2表达预示更差预后(HR=0.56)。总体生存(OS)分析显示了相似模式，进一步证实了SMPD2作为预后生物标志物的潜力。

3.3 SMPD2表达与免疫细胞浸润的关系

免疫学分析显示SMPD2与肿瘤免疫微环境密切相关。TIMER2.0算法显示SMPD2与B细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润水平呈异质性相关。ESTIMATE分析发现在27/44癌症类型中，SMPD2与免疫评分和基质评分显著相关。特别值得注意的是，SMPD2与多个免疫检查点分子(如PD-1、CTLA-4、LAG-3)呈正相关，且在LIHC、LGG、KIRC和SKCM等预后不良的癌症中相关性最强。此外，SMPD2表达与肿瘤突变负荷(TMB)在STAD、THCA等多种癌症中显著相关。xCell分析进一步显示SMPD2与免疫抑制性细胞(如调节性T细胞(Tregs)、M2巨噬细胞和成纤维细胞)浸润正相关。

3.4 SMPD2过表达相关的转录组和功能通路改变

转录组分析发现SMPD2高表达肿瘤存在显著的基因表达差异。KEGG富集分析显示差异表达基因显著富集于补体和凝血级联、胆固醇代谢、类固醇激素生物合成、胆汁分泌和细胞色素P450药物代谢等通路。GO分析进一步证实SMPD2与有机酸生物合成过程、类固醇代谢过程和小分子分解代谢过程相关，表明SMPD2可能通过调节代谢重编程和免疫抑制微环境形成促进肿瘤进展。

3.5 SMPD2表观遗传修饰与T细胞表型失调和不良预后相关

表观遗传分析发现SMPD2在前列腺癌(PRAD)中高甲基化，而在乳腺癌(BRCA)、膀胱癌(BLCA)等多种癌症中低甲基化，呈现与mRNA表达水平的负相关关系。重要的是，SMPD2低甲基化与功能障碍性T细胞表型和脑癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和子宫内膜癌患者较短生存期相关。

3.6 SMPD2表达与治疗反应的关系

治疗反应分析显示SMPD2对化疗反应的影响因癌症类型而异。在卵巢癌和结直肠癌中，SMPD2表达不影响化疗反应，而在乳腺癌和胶质母细胞瘤中，高表达与良好治疗趋势相关。更有意义的是，高SMPD2表达与卵巢癌和结直肠癌患者从PD-L1免疫检查点阻断(ICB)中获得临床益处相关。

3.7 SMPD2表达的体外和体内验证

研究人员通过24例HCC患者组织样本的免疫组化分析验证了SMPD2的表达模式。结果显示SMPD2在HCC组织中过度表达，且其表达水平与LAG-3、CTLA-4和PD-L1等免疫检查点分子呈正相关，为SMPD2参与免疫抑制微环境形成提供了初步证据。

研究结论与讨论部分强调，SMPD2在不同癌症类型中呈现差异表达模式，并与患者预后、免疫特征和治疗反应显著相关。高SMPD2表达在ACC、KIRC、LGG、LIHC和SKCM等癌症中预示不良生存，而在UCEC和PAAD中低表达则与不良预后相关。机制上，SMPD2可能通过调节脂质代谢、类固醇生物合成和补体激活等关键代谢和免疫抑制通路促进肿瘤进展。其表达与免疫检查点分子、免疫细胞浸润和肿瘤突变负荷的正相关关系，提示SMPD2在免疫逃逸中的潜在作用。

表观遗传调控进一步丰富了SMPD2的功能复杂性，其甲基化状态与T细胞功能障碍和临床结局的关联，为理解癌症免疫治疗抵抗提供了新视角。特别值得注意的是，与七种已确立的生物标志物相比，SMPD2在免疫检查点阻断亚群中展现出更优的治疗反应和总体生存预测能力。

尽管需要进一步的功能实验验证，该研究通过数据驱动的跨癌种分析，描绘了SMPD2表达全景及其与免疫调节和临床结局的潜在关联，为将SMPD2发展为癌症预后生物标志物和治疗靶点奠定了坚实基础。未来研究应着重于验证其机制作用，并评估其在精准肿瘤学中的临床实用性。