胆囊水肿作为佐贝妥昔单抗相关蛋白丢失性肠病的关键诊断线索：一例胃癌病例报告

《Gastric Cancer》：Gallbladder edema as a clue to zolbetuximab-associated protein-losing enteropathy in gastric cancer: a case report

本刊推荐：研究人员针对Zolbetuximab（佐贝妥昔单抗）治疗CLDN18.2阳性胃癌时出现的罕见不良反应开展研究，通过蛋白丢失闪烁扫描技术确诊了首例以胆囊水肿为早期线索的蛋白丢失性肠病（PLE），证实了该并发症与药物靶向正常组织表达的相关性，为临床识别和管理这一新型免疫治疗毒性提供了重要依据。

　　

随着胃癌治疗进入靶向免疫时代，CLDN18.2（Claudin-18.2）靶向药物Zolbetuximab为晚期患者带来新希望的同时，也带来了前所未有的毒性管理挑战。这种靶向紧密连接蛋白的单抗在攻击肿瘤的同时，可能误伤正常表达CLDN18.2的胃黏膜组织，导致一系列独特的不良反应。近期《Gastric Cancer》报道的这例罕见病例，揭示了这种治疗模式下一个意想不到的并发症及其精妙的诊断过程。

研究团队采用多学科诊疗模式，对一例经历新辅助化疗、机器人辅助胃癌根治术及多线靶向治疗的复发性胃癌患者进行全程管理。关键技术方法包括：诊断性腹腔镜与腹腔镜胃空肠吻合术处理梗阻；CT影像学动态监测治疗反应与毒性；^99mTc标记蛋白丢失闪烁扫描术确诊蛋白泄漏；以及基于Human Protein Atlas数据库的CLDN18组织表达谱生物信息学分析。

Case presentation

73岁女性患者初诊为cT4aN3aM1(LYM) IVB期胃癌伴腹主动脉旁淋巴结转移。经历S-1+奥沙利铂+纳武利尤单抗新辅助化疗后实现影像学完全缓解，但出现免疫相关性肺炎（2级）。经糖皮质激素治疗控制后，成功实施机器人辅助远端胃切除术，病理达到ypT0N1M0。术后8个月出现局部淋巴结复发，先后接受纳贝紫杉醇+雷莫西尤单抗二线治疗及卡培他滨+奥沙利铂+Zolbetuximab三线治疗。第二周期治疗期间出现右上腹痛，影像学显示特征性胆囊壁水肿伴进行性低蛋白血症（3.7→2.7 g/dL），最终通过延迟显像的蛋白丢失闪烁扫描确诊胃源性蛋白泄漏。

Discussion

研究揭示了Zolbetuximab相关PLE的独特病理生理机制：抗体与正常胃黏膜CLDN18.2结合破坏紧密连接屏障，增加黏膜通透性导致蛋白渗漏。创新性发现胆囊水肿可作为早期诊断线索，虽Human Protein Atlas显示胆囊组织存在低水平CLDN18表达，但其发生机制更可能与低蛋白血症导致的血管内胶体渗透压降低相关。值得注意的是，胆囊水肿先于胃壁水肿出现且更快消退，提示不同组织对药物毒性的敏感性存在差异。

本研究首次临床证实Zolbetuximab可诱发PLE，并创新性提出胆囊水肿的早期预警价值。随着CLDN18.2靶向治疗的广泛应用，该发现对临床实践具有重要指导意义：一方面避免将这种毒性误诊为胆囊炎而导致不必要的手术干预，另一方面为继续用药治疗提供了评估依据。研究强调了在复杂胃癌多线治疗中，精准识别和管理靶向药物独特毒性的重要性，为优化联合治疗策略提供了关键见解。