STAT1新型功能获得性突变（p.V360L）导致慢性皮肤黏膜念珠菌病的机制研究与JAK抑制剂治疗潜力分析

本研究针对慢性皮肤黏膜念珠菌病（CMC）的遗传机制与治疗策略展开深入探索。研究人员通过全外显子测序（WES）和功能验证发现STAT1基因新型c.1078G>C（p.V360L）功能获得性突变（GOF），证实该突变通过增强STAT1磷酸化水平、破坏IL-17免疫应答导致真菌易感性。研究首次报道该突变位点，并证实局部应用JAK抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）具有临床改善潜力，为STAT1-GOF相关CMC的精准诊疗提供新依据。

　　

在免疫学研究领域，慢性皮肤黏膜念珠菌病（Chronic Mucocutaneous Candidiasis, CMC）是一种令人困扰的疾病，患者会反复遭受念珠菌（尤其是白色念珠菌Candida albicans）对皮肤、指甲、口腔及生殖器黏膜的顽固感染。除了明显的生理不适，这类患者还常伴随自身免疫性疾病、动脉瘤甚至恶性肿瘤的风险，严重影响生活质量和预期寿命。过去十几年的研究逐渐揭示，信号转导与转录激活因子1（STAT1）基因的功能获得性突变（Gain-of-Function, GOF）是导致常染色体显性遗传CMC（AD-CMC）的重要病因之一。超过50%的遗传性CMC病例与此相关，目前已发现120多种致病突变，其中绝大多数位于STAT1的卷曲螺旋结构域（CCD）或DNA结合结构域（DBD）。

这些突变导致STAT1蛋白持续激活，干扰了IL-17介导的免疫应答——而IL-17是抵御念珠菌感染的关键细胞因子。由于STAT1在JAK-STAT信号通路中居于核心地位，其异常激活会影响多种免疫细胞功能，包括CD4⁺ T细胞、NK细胞、记忆B细胞等，进一步削弱宿主对真菌的清除能力。尽管传统抗真菌药物如氟康唑、伊曲康唑等被广泛应用，但许多患者疗效不佳甚至出现耐药或药物性肝损伤，因此迫切需要新的治疗策略。

在这一背景下，JAK抑制剂如鲁索替尼（ruxolitinib）近年来显示出良好的应用前景。临床回顾研究表明，超过80%的STAT1-GOF患者经JAK抑制剂治疗后病情得到缓解。不过，突变位点的多样性和免疫机制的复杂性仍要求我们不断发现新的突变类型、明确其致病机制并探索更精准的治疗方案。

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本研究由山东第一医科大学附属山东省立医院皮肤科、临床检验科以及中国台湾长庚大学免疫与转化医学研究所等多个团队合作完成，论文发表于《Journal of Clinical Immunology》。研究人员通过对一名5岁男性CMC患儿进行全外显子测序（WES）和Sanger测序验证，发现其携带STAT1基因的新型杂合错义突变c.1078G>C（p.V360L）。为明确该突变的致病机制，团队开展了荧光素酶报告基因实验、流式细胞术检测STAT1磷酸化水平以及免疫细胞分型和细胞因子分析等一系列实验。此外，还评估了JAK抑制剂鲁索替尼的局部治疗潜力。

病例描述

患儿自婴儿期即出现反复高热、口腔念珠菌病及头皮面部顽固皮疹，真菌培养确认为白色念珠菌感染。曾多次接受伊曲康唑等抗真菌治疗，但效果不佳且复发频繁，后期合并细菌（金黄色葡萄球菌）和曲霉菌感染，并出现药物性肝损伤。

该患者携带STAT1新型杂合突变（c.1078G>C），位于DBD区域

经WES和Sanger测序验证，患儿STAT1基因第12外显子存在c.1078G>C杂合突变，导致第360位缬氨酸变为亮氨酸（p.V360L），位于DNA结合结构域（DBD）。该突变未见于父母样本，为新生突变（de novo），且公共数据库（如gnomAD）中未见报道。

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C突变；（C,D）父母均未携带该突变">

V360L被证实为功能获得性（GOF）突变

为验证突变功能，研究者将野生型（WT）、V360L以及已知GOF突变（P725L）、功能缺失（LOF）突变（Y701C）分别转染至U3C细胞，并利用IFN-γ刺激后检测GAS报告基因活性。结果显示，V360L与P725L均表现出高于野生型的转录活性（提高2–3倍），而Y701C则无响应。此外，流式细胞术检测患者CD14⁺单核细胞在IFN-γ刺激下的STAT1磷酸化水平（Tyr701），发现患者pSTAT1水平显著高于健康对照。

患者表现出CD4⁺ T细胞、CD16⁺CD56⁺ NK细胞与Th17细胞比例降低

流式细胞免疫表型分析显示，患者外周血中CD4⁺ T细胞百分比、NK细胞（CD16⁺CD56⁺）比例及绝对计数均下降。血清细胞因子检测发现IL-2、IL-5、IL-6和TNF-α水平升高，而IgM降低。尤为关键的是，患者Th17细胞比例和IL-17A表达水平显著低于健康对照，印证了STAT1-GOF突变对IL-17免疫的抑制作用。

JAK抑制剂治疗表现潜力

在传统抗真菌治疗效果不佳且导致肝损伤的情况下，患儿接受局部鲁索替尼治疗（15 mg/m2/天）。用药后随访显示，患儿未再发生真菌感染复发或其他不良反应，初步证实JAK抑制剂在STAT1-GOF相关CMC中的治疗价值。

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本研究通过多维度实验验证了STAT1基因新型p.V360L突变的功能获得性特性，其机制可能与增强STAT1磷酸化、破坏核内去磷酸化过程有关。该突变导致IL-17免疫力下降、CD4⁺ T细胞与NK细胞减少、部分炎性因子上升，从而引起反复黏膜皮肤念珠菌感染和混合感染。

值得注意的是，STAT1 DBD区突变患者往往表现出更严重的侵袭性感染、NK细胞减少以及自身免疫表现，与本例患儿临床特征相符。在治疗方面，本研究为JAK抑制剂（如鲁索替尼）用于儿童CMC提供了新的实践依据，但也指出仍需系统监测药物浓度与长期疗效。

本研究首次报道STAT1 p.V360L突变，扩展了STAT1-GOF突变谱，并为CMC的分子诊断与靶向治疗提供了重要参考。未来需进一步阐明该突变影响免疫细胞功能的具体机制，并推进JAK抑制剂的临床转化与个体化应用。