成人先天性免疫错误（IEI）患者恶性肿瘤与自身免疫易感性研究：分子诊断揭示血液肿瘤风险与免疫失调机制

本研究针对成人先天性免疫错误（IEI）患者中恶性肿瘤与自身免疫疾病的高发风险，通过回顾性分析173例疑似IEI成人患者的临床与基因数据，发现确诊IEI（w_MolDx）患者癌症发生率显著高于未确诊者（wo_MolDx），且以血液肿瘤（尤其是非霍奇金淋巴瘤）为主；自身免疫疾病虽无显著差异，但w_MolDx组以系统性自身免疫病（如细胞减少症）为主。研究强调了IEI分子诊断对早期干预和风险管理的临床意义，为优化患者诊疗策略提供重要依据。

　　

在免疫学的复杂图谱中，先天性免疫错误（Inborn Errors of Immunity, IEI）犹如一座隐藏的冰山，不仅导致患者易受感染，更悄然增加了恶性肿瘤与自身免疫疾病的发病风险。这类疾病源于免疫系统相关基因的遗传缺陷，造成免疫发育与功能紊乱，从而引发一系列危及生命的并发症。随着医学发展，人们逐渐认识到IEI的临床表现远不止感染，免疫失调（Immune Dysregulation）已成为其核心特征之一。然而，成人IEI患者的非感染性表现——尤其是恶性肿瘤与自身免疫疾病——与基因诊断之间的关联尚未明确，这为临床早期识别与干预带来了巨大挑战。

在此背景下，来自西班牙12 de Octubre大学医院的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在揭示成人IEI患者中分子诊断与恶性肿瘤、自身免疫疾病之间的内在联系。他们的成果发表于《Journal of Clinical Immunology》，为IEI的临床管理提供了新的视角和证据。

该研究纳入了2005年至2023年间173例疑似IEI的成人患者，所有患者均接受了基因测序分析。通过分子诊断确诊IEI（w_MolDx）的患者44例，未确诊（wo_MolDx）129例。研究团队系统收集了患者的临床资料，重点分析了癌症和自身免疫疾病的发生情况，并采用统计学方法比较两组间的差异以及相关影响因素。

关键技术方法包括：基于Sanger测序（2005–2015年）和下一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）（2016–2023年）的基因检测策略，使用自设计的192基因或434基因IEI面板以及全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）；临床数据通过病历回顾提取，包括恶性肿瘤类型（依据WHO第5版分类标准）和自身免疫疾病（依据各类国际临床指南）；统计分析使用GraphPad Prism和RStudio软件，采用卡方检验、t检验、曼-惠特尼U检验以及多元逻辑回归等方法。

Malignancy Predominance in Adult Patients with Molecular Diagnosed IEI

研究结果显示，在33例癌症患者中，w_MolDx组癌症发生率显著更高（36.36% vs. 13.18%, p<0.01）。w_MolDx患者癌症发病年龄更早（中位年龄34.31岁 vs. 46.76岁, p<0.05）。恶性肿瘤类型分布差异显著：w_MolDx组以血液肿瘤为主（94.44%），其中非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）占72.22%，以弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL）最常见；而wo_MolDx组实体瘤比例更高（58.82%），包括卡波西肉瘤等。

No Association Between Autoimmune Diseases in Adult IEI Patients and Molecular Diagnosis

自身免疫疾病分析显示，w_MolDx组自身免疫疾病发生率（40.91%）高于wo_MolDx组（27.13%），但未达统计显著性（p=0.087）。w_MolDx组全部为系统性自身免疫病（95%为自身免疫性血细胞减少症），而wo_MolDx组则包含部分器官特异性自身免疫病（如自身免疫性甲状腺炎、银屑病）。

Molecular Diagnosed IEI and Viral Infection Are Intimately Associated with Malignancy

多元回归分析表明，IEI分子诊断（OR=5.319）和病毒感染（OR=30.91）是恶性肿瘤的独立危险因素。病毒感染与自身免疫疾病的关联未显示显著性，可能与统计局限性有关。

从IEI的IUIS（International Union of Immunological Societies）分类来看，w_MolDx组中癌症和自身免疫患者多属于“免疫失调性疾病”类别，尤其是自身免疫性淋巴细胞增生综合征（Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome, ALPS）及其类似疾病（如TET2缺陷、MAGT1缺陷等）。值得注意的是，所有ALPS-FAS（胚系FAS突变）患者均发展为癌症，而体细胞FAS突变（ALPS-sFAS）患者则未出现癌症，提示突变类型与表型差异的潜在机制。

本研究通过成人IEI队列分析，明确了分子诊断与恶性肿瘤（尤其是血液肿瘤）的强关联性，突出了免疫失调在IEI并发症中的核心作用。结果支持将恶性肿瘤（特别是早发淋巴瘤）视为IEI的重要警示指标，尤其在伴有感染史或其他免疫失调表现时。自身免疫疾病虽与IEI诊断无统计显著性关联，但其表型分布差异（w_MolDx组集中于系统性自身免疫病）仍具临床提示价值。

研究发现病毒感染与IEI分子诊断协同增加恶性肿瘤风险，强调了免疫监视缺陷在致癌机制中的关键角色。此外，ALPS不同突变类型与癌症表现的差异为精准预后评估提供了线索。

本研究的临床意义在于：一、推动成人IEI的早期基因诊断与风险分层；二、为恶性肿瘤和自身免疫并发症的监测与干预提供依据；三、启示针对免疫失调机制的靶向治疗（如造血干细胞移植、免疫调节疗法）的应用前景。未来需扩大样本量、延长随访时间，并深入探索基因型-表型关联的分子机制，以优化IEI患者的整体管理策略。