基于机器学习的影像组学模型预测子宫内膜癌预后并揭示其与肿瘤血管生成机制的联系

本研究针对子宫内膜癌(EC)患者术后生存预测准确性不足的临床难题，开发了一种基于XGboost机器学习算法的放射组学模型。该研究通过整合肿瘤及瘤周5mm区域的T2WI影像特征，构建的Radscore在多个验证集中展现出卓越的预测效能（AUC达0.85以上），并证明其与临床指标、病理组学、转录组学和蛋白组学具有协同预测价值。机制研究表明该模型与肿瘤血管生成通路密切相关，特别是与FLT1基因表达显著相关。该研究为EC患者的个体化治疗提供了重要的非侵入性生物标志物，具有显著的临床转化价值。

　　

子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率正呈现逐年上升的趋势。尽管早期EC患者经过根治性手术后五年生存率可达70-90%，但中晚期和复发患者的生存率会骤降至30%左右。由于肿瘤异质性和微环境差异，接受相同治疗的不同患者可能表现出截然不同的疗效和预后。目前临床主要依赖FIGO分期、组织学类型、分化程度和淋巴结转移等传统预后因素，但即使是应用最广泛的FIGO分期，其预测准确性也仅约60-70%，远不能满足临床精准医疗的需求。

在这种背景下，放射组学(Radiomics)作为一种非侵入性、可重复的高通量图像分析方法，为肿瘤预后预测带来了新的希望。它能够从医学图像中提取大量特征，解码肿瘤的病理生理学信息，从而进行个体化预后评估。特别是与机器学习算法结合后，放射组学在医学图像分析的性能优化和临床转化方面展现出巨大潜力。

该研究创新性地同时采集肿瘤原发灶及其周围5mm区域的T2WI三维放射组学参数，运用十种机器学习方法进行建模，发现基于XGboost算法的联合模型预测效能最佳。该模型在训练集、验证集和两个外部测试集都表现出色，1年、3年和5年总体生存(OS)预测的AUC值最高分别达到0.916、0.913和0.899。更重要的是，研究还深入探索了放射组学模型背后的生物学机制，发现其与肿瘤血管生成密切相关，为影像学生物标志物的生物学基础提供了有力证据。

研究团队回顾性收集了三个中心的469例子宫内膜癌患者数据，并前瞻性收集了中心1的90例患者数据，同时从TCGA和CPTAC数据库获取了43例患者数据，总共602例患者纳入研究。患者中位年龄56岁（范围27-89岁），死亡192例（31.3%）。所有患者均接受了子宫内膜癌手术加淋巴结清扫术。

研究采用3.0T MRI扫描仪（GE Signa HDXT 3.0T和Discovery MR750w）和1.5T MRI扫描仪（Avanto）进行图像采集。两位放射科医生使用3D slicer逐层勾画肿瘤感兴趣区域(ROI)，并将其扩展5mm以提取瘤周放射组学参数，最终融合成感兴趣体积(VOI)来提取三维纹理特征。使用PyRadiomics进行放射组学特征提取，并通过组内和组间相关系数(ICC)评估特征的稳健性。

研究还采集了IVIM-DWI和DCE-MRI参数来定量评估肿瘤血管生成和血液供应水平。IVIM-DWI参数包括表观扩散系数(ADC)、扩散系数(D)、伪扩散系数(D*)和灌注分数(f)；DCE-MRI参数包括转移常数(K^trans)、速率常数(K_ep)、血管外细胞外体积(V_e)和毛细血管血浆体积(V_p)。

在特征选择方面，研究首先通过Spearman相关性分析剔除ICC小于0.75的特征，并去除冗余参数（相关性大于0.90）。随后使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)进行特征选择，最终筛选出16个肿瘤放射组学特征和12个瘤周放射组学特征用于机器学习建模。

放射组学模型构建

研究发现肿瘤和瘤周的放射组学特征在EC患者预后预测方面表现出一定的互补性。基于XGboost的联合放射组学模型显示出最佳的预测效能，其在训练集预测1年、3年和5年OS的AUC分别为0.916、0.913和0.899；在验证集为0.862、0.885和0.870；在测试集1为0.823、0.869和0.849；在测试集2为0.850、0.731和0.800。

研究使用CLEAR指南进行放射组学研究的评估，RQS评分为36分中的31分，METRICS评分达到93.1%，表明研究方法学质量较高。

放射组学模型的增量价值

在临床指标中，FIGO分期、淋巴结转移(LNM)、分化水平和临床类型与EC患者术后生存显著相关。多变量Cox回归分析显示，FIGO分期、分化水平和Radscore是EC患者的独立预后因素。

联合模型的AUC在训练集为0.940、0.992和0.927；在验证集为0.884、0.915和0.909；在测试集1为0.872、0.881和0.794。净重新分类指数(NRI)和综合判别改善指数(IDI)表明，加入Radscore后模型的整体预测效能显著提高。

放射组学与多组学的联合价值

研究还构建了病理组学(Pathomics)、转录组学(Transcriptomics)和蛋白组学(Proteomics)模型。基于多组学的联合模型表现出强大的协同价值和预测效能，其预测1年、3年和5年OS的AUC分别达到0.989、0.996和1.000。

校准曲线表明模型拟合良好，能够根据预后风险准确分层EC患者。

放射组学模型的生物学机制

研究人员根据Radscore（截断值为1.690）对CPTAC-UCEC患者进行分组。转录组分析发现1865个差异基因（1693个上调，172个下调），功能富集在上皮细胞增殖和血管系统调节方面。蛋白组发现332个差异基因（244个上调，88个下调），功能富集在内皮细胞迁移和缺氧反应通路。转录组和蛋白组共有307个交集基因，功能富集在血管生成和缺氧反应方面。

通过Cytoscape筛选出前10个枢纽基因，其中FLT1与Radscore显著相关（r=0.85，P=0.001，经Benjamini-Hochberg校正后q=0.008），且与预后相关。

生物学功能验证

回顾性分析表明放射组学模型可能与子宫内膜癌的血管生成和血液供应水平相关。研究前瞻性收集90例患者的IVIM-DWI和DCE-MRI参数，揭示了Radscore与血管生成的关系。结果显示，IVIM-DWI的f值以及DCE-MRI的K^trans和K_ep值与Radscore显著相关，表明高Radscore患者往往具有更丰富的血液供应和血管生成。

研究同时证明了IVIM-DWI和DCE-MRI参数对子宫内膜癌患者的预后价值，以及FLT1与IVIM-DWI和DCE-MRI参数的相关性。

分子机制验证

研究人员使用子宫内膜癌细胞系Ishikawa和AN3CA，通过siRNA敲低FLT1表达。结果显示，敲低FLT1可抑制子宫内膜癌细胞的迁移、侵袭、增殖和血管生成（共培养后）。

本研究开发的基于机器学习的放射组学模型能够有效预测子宫内膜癌患者的术后总体生存，其中肿瘤和瘤周的放射组学特征表现出高度的互补性。同时应用多种机器学习和深度学习方法为放射组学参数的最优筛选和组合提供了更多可能性。

该研究的重要意义在于：首先，放射组学模型不仅对现有预测模型（基于FIGO分期的临床预测因子）显示出增量价值，而且在与病理组学、转录组学和蛋白组学结合时表现出高度的互补潜力。放射组学的加入显著提高了模型的预测效能，这种联合模型有助于EC患者的早期临床分层，从而辅助临床决策制定，改善临床结局。

其次，研究在放射组学与基因组学之间建立了桥梁，探索了放射组学模型可能的生物学机制。转录组学和蛋白组学分析表明，本研究建立的放射组学模型具有揭示子宫内膜癌血管生成和血液供应水平的价值，且与FLT1表达高度相关，这通过前瞻性研究和实验结果得到了证实。

此外，研究还发现用于揭示肿瘤血液供应水平和血管通透性的IVIM-DWI和DCE-MRI也具有预测子宫内膜癌预后的潜力，这为EC患者的预后预测提供了新的思路和工具。

研究的局限性包括：手动勾画肿瘤ROI缺乏可重复性和客观性；多组学研究受样本量限制且缺乏外部临床队列验证；单序列选择（T2WI）和5mm肿瘤边界设置可能信息不足；子宫内膜癌中存在性激素依赖性血管生成的因素，需要进一步分析。

总之，基于机器学习的放射组学模型在预测术后总体生存方面表现出色，能够为EC患者的预后预测和临床决策提供可靠依据。该研究的发现不仅为子宫内膜癌的诊断和治疗提供客观有效的支持，还意味着未来可能通过非侵入性方式评估肿瘤生物学功能和基因表达水平，具有重要的临床转化价值和科学意义。