儿童肝移植中HBcAb阳性移植物传播HBV风险的前瞻性队列研究：真实世界证据与临床启示

为解决高乙肝流行区HBcAb阳性供肝在儿童肝移植中的乙肝传播风险问题，研究人员开展前瞻性队列研究，发现接受HBcAb阳性移植物患儿新发HBV感染率显著增高(18% vs 3%)，证实高HBsAb滴度(≥100mIU/ml)具有保护作用，为优化儿童肝移植术后预防策略提供了关键循证依据。

　　

在儿童终末期肝病治疗领域，肝移植已成为挽救生命的关键手段。然而全球范围内的供肝短缺问题日益严峻，特别是在乙肝病毒（HBV）高流行地区，使用乙肝核心抗体（HBcAb）阳性供者的肝脏移植物已成为扩大供肝池的重要途径。这种做法虽然缓解了器官短缺压力，却带来了潜在的HBV传播风险——HBcAb阳性供者可能为隐匿性HBV感染（OBI）携带者，其肝脏组织中可能存在低水平的HBV DNA，特别是共价闭合环状DNA（cccDNA），这种DNA形式是病毒持续感染的关键分子基础。

与成人患者相比，儿童肝移植受者面临着更为复杂的免疫状况。婴幼儿免疫系统尚未完全发育，且多数患儿因原发病影响未能完成完整的乙肝疫苗接种程序，这使得他们对抗HBV感染的能力更加脆弱。尽管成人研究数据显示HBcAb阳性移植物可能增加HBV传播风险，但关于儿童群体的高质量证据十分有限，这给临床决策带来了巨大挑战。考虑到儿童感染HBV后慢性化率可高达80%，且可能导致严重的长期肝病并发症，准确评估这一风险并制定相应预防策略显得尤为重要。

为了解决这一关键问题，重庆医科大学附属儿童医院的研究团队开展了一项前瞻性观察性队列研究，该研究已发表在《Virology Journal》杂志。研究人员通过系统收集2018年至2023年间接受活体肝移植的儿童患者数据，建立了包含188例患儿的队列，其中43例（22.9%）接受了HBcAb阳性移植物，145例（77.1%）接受了HBcAb阴性移植物。所有患儿在移植前均为乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，并在术后接受定期随访，监测HBV血清学标志物和病毒载量变化。

研究采用多种先进技术方法确保数据的全面性和准确性。通过化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）定期检测HBV血清学标志物，使用定量PCR检测血清HBV DNA（检测下限为400 IU/mL）。更重要的是，研究人员应用液滴数字PCR（ddPCR）技术对肝组织样本中的HBV总DNA和cccDNA进行精确定量，该技术相比传统PCR方法具有更高的灵敏度和准确性，能够检测到极低拷贝数的病毒核酸。同时采用巢式PCR扩增和测序技术分析HBV基因组的不同区域（表面区、核心区、聚合酶区和X区），以全面评估病毒的存在和特征。

患者特征与随访结果

研究共纳入188例患儿，中位随访时间约2年。两组患儿在年龄、原发病种类等基线特征上无显著差异。值得注意的是，患儿移植前HBcAb阳性率达22.3%，且在接收HBcAb阳性移植物的患儿中这一比例显著更高（60.4% vs 11.0%），这主要反映了母传抗体的被动转移而非自身感染史。疫苗接种记录显示，虽然几乎所有患儿出生时接种了首剂乙肝疫苗，但因疾病影响，完整接种三剂疫苗的比例极低（约1%），且仅少数患儿在围移植期接受了规范的乙肝免疫球蛋白（HBIG）或核苷（酸）类似物（NAs）预防。

新发HBV感染发生情况

在整个队列中，共10例患儿（5.3%）在移植后发生新发HBV感染，中位发生时间为43周。这些患儿均出现HBsAg血清学转阳，其中两例同时检测到低水平病毒载量（<400 IU/mL）。分析感染患儿的特征发现，9例为小于1岁的胆道闭锁患儿，1例为10岁的肝豆状核变性患儿。特别值得关注的是，7例感染患儿接受了HBcAb阳性移植物。

新发HBV感染风险因素分析

通过单因素和多因素分析发现，患儿基线HBsAb滴度和供者HBcAb状态是新发HBV感染的独立危险因素。接受HBcAb阳性移植物的患儿新发感染风险显著增高（风险比6.0；95%CI：1.5-23.2），其1年和2年累积感染率分别达12%和18%，显著高于HBcAb阴性供者组（2%和3%）。同时，移植前HBsAb滴度≥100mIU/mL的患儿感染风险显著降低（风险比0.19；95%CI：0.04-0.96），这组患儿1年和2年累积感染率仅为1%和3%，而HBsAb<100mIU/mL的患儿则高达9%和14%。研究还发现病毒载量与受体HBsAb滴度呈负相关关系。

移植前肝组织分析

为探究感染来源，研究人员对7例感染患儿的移植前肝组织进行ddPCR检测。仅1例患儿（患者3）检测到低水平的HBV总DNA（3拷贝/10μL）和cccDNA（4拷贝/10μL），该患儿术前HBcAb阴性且接受了HBcAb阴性移植物。其余6例样本，包括2例接受HBcAb阴性移植物的患儿，检测结果均为阴性。这一发现表明，新发感染主要来源于移植物中的病毒传播，但也存在受体自身隐匿性感染再激活的可能性。

研究结论强调，在儿童肝移植中使用HBcAb阳性移植物会显著增加新发HBV感染风险，风险主要在移植后第一年后显现。患儿术前HBsAb高水平（≥100mIU/mL）具有明确的保护作用，而受体HBcAb状态（主要反映母传抗体）并不预测感染风险。讨论部分深入分析了儿童群体的特殊性，包括免疫系统不成熟、疫苗接种计划常被疾病打断、以及母传抗体干扰对感染风险的判断等复杂因素。

该研究的临床意义重大，为儿童肝移植实践提供了关键证据。研究结果表明，需要建立针对儿童的特殊预防策略，包括在围移植期优化疫苗接种方案以建立足够的主动免疫，考虑对高风险患儿（接受HBcAb阳性移植物且自身HBsAb低水平）实施抗病毒预防，以及建立规范化的术后监测方案（定期检测HBsAb滴度和HBV标志物）。特别值得注意的是，即使在HBcAb阴性供受体间的移植，仍可能存在极低概率的感染风险，这提示我们需要更灵敏的检测手段和更全面的风险评估体系。

这项研究填补了儿童肝移植领域HBV预防的重要证据空白，为临床指南的制定提供了坚实依据，最终有望改善儿童肝移植患者的长期预后和生活质量。