经典噬菌体ISP突破宿主界限：首次感染新发现物种北极葡萄球菌（Staphylococcus borealis）及其治疗潜力探索

面对日益严重的葡萄球菌耐药性问题，研究者聚焦新物种北极葡萄球菌(S. borealis)的噬菌体感染特性。通过生物信息学分析、宿主范围筛选及体外实验，首次发现1920年代分离的经典治疗性噬菌体ISP能有效感染S. borealis Hus23菌株，抑制其生长和生物膜形成，并经适应性传代显著提升感染效率（EOP达99%），为针对新兴病原体的噬菌体疗法提供了关键依据。

　　

在微生物学与感染医学领域，葡萄球菌感染始终是重大公共卫生威胁。随着抗生素耐药性在全球范围内的蔓延，特别是世界卫生组织列为ESKAPE病原体之一的金黄色葡萄球菌(S. aureus)所致感染死亡率的显著上升，寻找替代或补充抗生素的治疗策略变得尤为紧迫。2020年，科研人员在挪威北部发现并命名了一种新的凝固酶阴性葡萄球菌物种——北极葡萄球菌(Staphylococcus borealis)。该物种与溶血葡萄球菌(S. haemolyticus)在16S rRNA序列和MALDI-TOF谱图上有高度相似性，导致其过去可能被大量误诊和漏诊。随后的研究表明，S. borealis并非仅存在于北欧，而是广泛分布于人类和动物样本中，具备形成生物膜的能力，并与临床感染相关，这使其成为一种值得关注的新兴病原体。

噬菌体疗法，即利用细菌病毒（噬菌体）特异性感染并裂解病原菌的方法，早在抗生素时代之前就已用于治疗葡萄球菌感染。然而，尽管针对其他葡萄球菌的噬菌体已被广泛研究和应用，但尚未有关于S. borealis特异性噬菌体的报道。为此，Sorensen等研究人员在《Virology Journal》上发表了最新研究成果，旨在探索噬菌体对S. borealis的感染潜力，评估现有治疗性噬菌体的宿主范围，并测试其抑制细菌生长的效果。

为开展本研究，作者运用了几项关键技术：首先采用生物信息学工具PHASTEST和PADLOC分别预测了12株S. borealis中的原噬菌体和抗噬菌体防御系统；其次，以挪威特罗姆瑟的污水和海水样本为来源，尝试分离本地噬菌体；接着通过噬菌斑测定法评估了三种已知葡萄球菌噬菌体（ISP、Huma和Romulus）对50株挪威葡萄球菌临床分离株的宿主范围；最后通过体外生长曲线、生物膜抑制实验及噬菌体适应性传代（连续三次在S. borealis Hus23宿主上传代）验证了噬菌体ISP的抗菌效果和进化潜能。

研究结果方面：

Prophages are common in S. borealis

生物信息学分析显示，所有12株S. borealis均携带原噬菌体序列，其中菌株SSHF15含有最多的潜在原噬菌体区域（3个完整和3个可疑），而HNT11仅含1个完整原噬菌体。类型菌株51-48拥有5个推定原噬菌体，其中两个为完整原噬菌体，分别与S. epidermidis噬菌体CNPH82和S. pseudointermedius噬菌体vB SpsS_QT1最接近。但尝试通过UV照射、热应激和营养剥夺等方法诱导这些原噬菌体均未成功。

A large array of anti-phage defence systems is found in S. borealis genomes

抗噬菌体系统分析表明，S. borealis基因组中含有22种不同的防御系统。Hus23菌株拥有最多种类的独特抗病毒系统，如PDC-S15和PDC-S66（目前尚未被功能表征），而Bunzi、RM type I和Uzume系统最为常见。这些系统的广泛存在提示S. borealis可能进化于病毒压力较高的环境。

It was not possible to isolate phages capable of infecting S. borealis from Norwegian marine and wastewater samples

尽管使用6种葡萄球菌物种（包括12株S. borealis）作为宿主，并从挪威污水和海洋样本中进行了258次分离尝试，未能获得任何可重复分离的S. borealis特异性噬菌体。这一结果表明，针对该新物种的天然噬菌体在本地环境中较为罕见或难以分离。

Staphylococci phages from abroad infects Norwegian Staphylococci strains

宿主范围测试显示，噬菌体Huma和Romulus仅感染5株S. aureus，而噬菌体ISP还能感染S. capitis和S. borealis Hus23菌株，使其成为首个记录可感染S. borealis的噬菌体。噬菌体ISP在S. capitis上的效率为55.56%，在S. borealis Hus23上为5.56%。

Phage ISP inhibits S. borealis Hus23 growth in vitro

液体培养实验中，噬菌体ISP在两种接种量（10 PFU/孔和1000 PFU/孔）下均显著抑制了S. borealis Hus23的生长（p<0.0001），延迟了细菌增殖至15小时，并降低了生物膜形成量（在无葡萄糖条件下高达60%的抑制率）。添加1%葡萄糖增强生物膜形成后，抑制效果依然存在但略有减弱。

Phage ISP can be adapted to better infect S. borealis Hus23

适应性进化实验证明，经过三次传代，噬菌体ISP在S. borealis Hus23上的效率从最初的1%提升至接近99%，表明简单的实验室传代即可显著增强噬菌体对新宿主的感染能力。然而，适应后的噬菌体仍不能感染S. borealis类型菌株51-48，说明其宿主适应性具有株系特异性。

综上所述，本研究首次揭示了传统治疗性噬菌体ISP能够感染新发现的病原菌S. borealis，并通过体外实验证实其抑制细菌生长和生物膜形成的潜力。尤为重要的是，研究证明了噬菌体通过短期传代可快速适应新宿主，这为应对新兴病原体提供了灵活的抗菌策略。尽管未能从自然环境中分离到特异性噬菌体，但现有噬菌体库中的广谱噬菌体（如ISP）经过定向进化后，有望成为治疗S. borealis感染的有力工具。该研究不仅扩展了噬菌体ISP的宿主范围，也强调了噬菌体疗法在抗感染领域的持续价值和进化适应性，为未来临床应用提供了理论依据和实践路径。