综述：环境模拟剂：从运动模拟剂到认知模拟剂在提升脑健康与认知的探索中

本综述创新性提出“认知模拟剂（cognitomimetics）”概念，系统阐述环境模拟剂（enviromimetics）及其亚类（运动模拟剂、表观模拟剂）通过模拟运动/认知刺激的分子机制（如肌动因子、BDNF、PGC-1α通路、表观遗传调控），为神经/精神疾病（阿尔茨海默病、抑郁症等）提供全新治疗范式，具有重大转化价值。

　　

引言

神经与精神疾病已成为全球最大且增长最快的疾病负担，但绝大多数患者仍缺乏有效治疗。环境模拟剂（enviromimetics）作为新型治疗策略，通过模拟或增强环境刺激（如体力活动、认知训练）的益处，为脑疾病防治提供了新思路。该概念自二十年前提出后，已衍生出运动模拟剂（exercise mimetics）等亚类，本文进一步提出“认知模拟剂（cognitomimetics）”这一新亚类，并更新环境模拟剂框架。

环境模拟剂与运动模拟剂

环境模拟剂最初受环境 enrichment（EE）启发，EE通过增加实验动物的环境新颖性与复杂性，增强感觉刺激、认知锻炼和体力活动机会，在多种神经精神疾病模型（如亨廷顿病、阿尔茨海默病）中显示治疗潜力。运动模拟剂是环境模拟剂中研究最深入的亚类，通过模拟体力活动的治疗效应（如分子靶点激活、细胞可塑性诱导）发挥作用。体力活动对神经系统的益处涉及多种分子机制，包括肌动因子（myokines）释放、代谢通路调控及表观遗传修饰。

肌动因子：运动模拟剂的关键靶点

肌动因子是运动期间骨骼肌释放的信号分子，通过内分泌、旁分泌等方式作用于全身器官（包括大脑）。关键肌动因子包括：

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  白细胞介素-6（IL-6）：首个被发现的肌动因子，通过Ca²⁺-NFAT和糖原-p38 MAPK通路释放，参与神经发生和能量稳态调控。
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  胰岛素样生长因子1（IGF-1）：上调Akt-CREB介导的海马BDNF表达，促进神经发生与突触可塑性。
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  组织蛋白酶B（cathepsin B）：增强海马BDNF表达与认知功能。
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  乳酸：通过单羧酸转运体进入大脑，经SIRT1和PGC1α/FNDC5/BDNF通路上调BDNF，促进神经可塑性。
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  鸢尾素（irisin/FNDC5）：由PGC1α调控释放，上调BDNF并增强突触可塑性，对阿尔茨海默病等认知障碍有潜在疗效。

超越肌动因子：运动因子与其他分子靶点

运动因子（exerkines）涵盖更广泛的运动响应信号分子，包括：

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  心脏因子（cardiokines）、脂肪因子（adipokines）、肝因子（hepatokines）等。
  代谢通路如AMPK-SIRT1-PGC1α-PPARδ是重要靶点，化合物如AICAR（AMPK激活剂）和GW501516（PPARδ激动剂）可模拟运动效应，增强海马神经发生与认知功能。
  神经营养因子如BDNF及其受体TrkB是核心介质，调控突触可塑性、神经发生及认知增强。其他信号分子（谷氨酸、5-羟色胺、多巴胺系统）及神经肽（如神经肽Y）也参与运动益处。
  非编码RNA（如microRNA、lncRNA）是新兴靶点。运动调控特定miRNA（如miR-29a-3p、miR-204）及其加工分子（Dicer、Exportin），影响多基因网络与神经功能。表观遗传机制（如组蛋白H3/H4乙酰化、DNMT3b）介导运动对BDNF等基因的长期调控。
  血管内皮生长因子（VEGF）等分子也参与运动诱导的神经发生与抗抑郁效应。

运动益处的细胞介质

运动通过诱导细胞可塑性发挥治疗作用：

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  成人神经发生：海马齿状回和室下区的神经发生增强，改善模式分离与认知功能。
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  突触发生、胶质发生和血管生成：运动提升海马结构与功能可塑性。
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  肠-脑轴：运动增强肠道健康、微生物群多样性及短链脂肪酸（如丁酸盐）释放，影响神经退行性疾病与认知功能。
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  细胞外囊泡（EVs）：运动增加循环EVs数量，其分子货物介导器官间通信，对中风、痴呆等有治疗潜力。

认知模拟剂：新前沿

认知模拟剂（cognitomimetics）拟模拟认知刺激的益处，其靶点可能更具脑特异性，但开发挑战较大（因认知刺激的量化与机制复杂性高于运动）。人类认知刺激包括学习新技能、社交互动、创造性活动等；动物模型中需精确区分认知刺激与体力活动的独立效应。认知模拟剂可能与运动模拟剂协同作用，复制环境 enrichment 的强化效益。

表观模拟剂：环境模拟剂的表观遗传维度

表观模拟剂（epimimetics）靶向环境刺激诱导的表观遗传修改（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA），以模拟其长期益处。表观机制涉及“书写器”、“读取器”和“擦除器”分子，是运动与认知刺激的关键介质，在多种疾病中具治疗潜力。

结论

环境模拟剂（含运动模拟剂、认知模拟剂、表观模拟剂）通过靶向肌动因子、BDNF、表观调控等机制，为神经精神疾病提供了创新治疗策略。尽管挑战存在（如靶点特异性、副作用控制），但其转化价值巨大，值得跨学科合作与深入探索。