Aβ与Tau蛋白介导神经炎症在阿尔茨海默病神经退变中的双重作用：一项正电子发射断层扫描研究

《Alzheimers & Dementia》：Amyloid beta and tau are associated with the dual effect of neuroinflammation on neurodegeneration

本研究通过多模态PET成像揭示，神经炎症在阿尔茨海默病（AD） continuum中呈现双波次有害效应：Aβ沉积驱动早期神经炎症相关灰质密度下降，而广泛Tau病理则介导晚期神经退变。Aβ、Tau与神经炎症（TSPO-PET标记）的协同作用加速认知衰退（CDR-SB），为靶向神经炎症的时序性治疗策略提供重要依据。

　　

1 研究背景

脑内淀粉样蛋白β（Aβ）和Tau蛋白沉积是阿尔茨海默病（AD）的标志性病理特征。近年来，越来越多的证据表明神经炎症（常与小胶质细胞激活相关）在AD蛋白聚集与神经退变过程中发挥关键作用。然而，现有研究存在矛盾结果：部分表明神经炎症加剧神经退变，另一部分则显示其具有保护作用。这种复杂性在人类研究中同样存在，提示神经炎症的作用可能具有情境依赖性。为厘清这一问题，本研究采用正电子发射断层扫描（PET）技术，在体内量化神经炎症（使用转运蛋白（TSPO）作为代理标志物）、Aβ和Tau负荷，检验以下假设：神经炎症对神经退变的影响与Aβ和Tau病理在AD continuum中的层级式进展相关。

2 材料与方法

2.1 研究人群

参与者来自Translational Biomarkers in Aging and Dementia（TRIAD）队列，包括145名高亲和力结合者（仅此类个体接受[¹¹C]PBR28成像）。所有个体接受了Aβ（[¹⁸F]AZD4694）、Tau（[¹⁸F]MK6240）、TSPO（[¹¹C]PBR28）PET扫描及磁共振成像（MRI）。认知未受损（CU）个体临床痴呆评分（CDR）为0，认知受损（CI）个体CDR>0且均为Aβ阳性（Aβ+）。

2.2 影像处理与统计分析

采用基于体素的形态计量学（VBM）分析灰质密度。PET图像经标准化、配准和平滑处理，计算标准摄取值比（SUVR）。Aβ-PET SUVR转换为Centiloid尺度，以Centiloid>12定义Aβ+。Tau-PET采用Braak分期，早期（I-IV期）和晚期（V-VI期）tau病理被区分。统计模型校正年龄、性别和全局Tau负荷（CU组），通过Spearman等级相关分析评估TSPO-PET与灰质密度的区域关联，并采用线性回归检验Aβ/Tau与神经炎症对认知衰退（CDR-SB年变化率）的交互作用。

3 研究结果

3.1 参与者特征

队列包括101名CU和44名CI个体，平均随访2.05年。随疾病进展（从年轻对照组、CU Aβ?、CU Aβ+、CI早期Tau到CI晚期Tau），Aβ Centiloid、Tau SUVR及CDR-SB评分显著递增，APOE ε4携带者比例升高，呈现典型的AD生物学与临床进展模式。

3.2 Aβ与早期AD阶段神经炎症的有害效应关联

在CU老年人中，神经炎症与灰质密度的关联呈现混合模式（正负关联并存）。按Aβ状态分层后，模式发生分化：CU Aβ?个体仅显示正关联（神经炎症与灰质密度保存相关），而CU Aβ+个体仅显示负关联（神经炎症与灰质密度下降相关）。在CU Aβ+个体中，神经炎症与Aβ负荷整体呈负相关。具体而言，在CU Aβ?中，内侧眶额皮质、海马、伏隔核和舌回等区域的神经炎症与灰质密度保存显著相关；而在CU Aβ+中，中央旁回、中央前回、额上回和丘脑等区域的神经炎症与灰质密度下降显著相关。这表明Aβ病理的出现与神经炎症的有害效应相关联。

3.3 广泛Tau病理与晚期AD阶段神经炎症的有害效应关联

在CI Aβ+个体中，神经炎症与灰质密度的关联同样呈现混合模式。按Tau病理分布分层后，模式再次分化：CI Aβ+伴早期Tau沉积（Braak I-IV）主要显示正关联（神经炎症与灰质密度保存相关），而CI Aβ+伴晚期Tau沉积（Braak V-VI）主要显示负关联（神经炎症与灰质密度下降相关）。在早期Tau阶段，显著关联主要集中在颞叶皮质及海马、杏仁核、舌回等边缘系统；在晚期Tau阶段，显著负关联则出现在枕叶皮质和苍白球等区域。排除早发性AD个体后，该模式依然稳健。这表明广泛的Tau病理与神经炎症的晚期有害效应相关联。

3.4 Aβ、Tau与神经炎症的交互作用加速认知衰退

神经炎症单独活动未能预测灰质密度下降或认知衰退。然而，交互模型揭示：在CU个体中，高全局Aβ负荷与高神经炎症水平协同作用，与顶叶和颞叶区域的CDR-SB下降显著相关（峰值t=9.19）；在CI Aβ+个体中，Tau负荷与神经炎症的协同效应与广泛皮质区域的CDR-SB下降相关（峰值t=4.52）。ROI分析进一步证实，全局Aβ与局部神经炎症（β=0.679, p<0.0001）、全局Tau与局部神经炎症（β=0.200, p=0.0052）均对认知衰退有显著协同效应。这表明Aβ、Tau和神经炎症的共存加速了疾病进展。

4 讨论

本研究结果支持一个双波次模型：Aβ和Tau病理的出现分别与神经炎症对AD相关神经退变的两个有害效应波次相关联。Aβ沉积与早期有害效应相关，而广泛Tau病理则强化了神经炎症在晚期的退变效应，共同推动认知衰退。

这一发现整合了先前看似矛盾的研究结果。假设性框架曾提出神经炎症水平在AD谱系中先升后降，而本研究则表明神经炎症水平随疾病进展持续升高，但其效应呈现双波次模式：早期由Aβ驱动，晚期由Tau驱动。实验研究支持小胶质细胞表型随病理进展动态转变：早期可能通过吞噬可溶性Aβ发挥保护作用，随着Aβ纤维沉积增加，其吞噬功能失调转为有害表型；同样，小胶质细胞初期可降解毒性Tau，随Tau缠结沉积，其功能失调导致Tau种子释放和传播。

本研究对针对神经炎症的临床试验设计具有重要启示。结果表明，必须在测试抗炎药物效果前，使用Aβ和Tau生物标志物对AD个体进行分期，以确保在正确的时间靶向正确的过程。例如， inferior temporal cortex和舌回的TSPO-PET升高在CI Aβ+个体中既可表现为正关联也可表现为负关联，取决于Tau病理程度，反映了小胶质细胞表型的动态转变。

研究的优势在于采用多模态PET和详细临床评估进行深度表型分析，且仅纳入高亲和力结合者以最小化结合变异性。局限性在于TSPO表达不能直接区分小胶质细胞激活与密度，且无法表型分型。神经炎症过程亦涉及其他细胞类型。

结论

本研究结果证实，神经炎症在AD相关神经退变中存在两个有害效应波次，由Aβ和Tau蛋白在脑内的模式化沉积所调控。