综述：遗传性代谢疾病是否比我们想象的更常见且更难以预测？

本评论文章探讨"基因型优先"研究对遗传性代谢疾病（IMDs）认知的颠覆性发现。通过新生儿基因组测序和生物样本库数据，揭示了"基因型阳性"病例的隐蔽性，强调基因组数据作为公共卫生筛查工具时需平衡检测优势与临床决策复杂性（注意：变异外显率与疾病表达存在不确定性，基因检测结果需结合临床评估）。

　　

ABSTRACT

"基因型优先（Genotype-first）"研究方法的出现正在重塑我们对遗传性代谢疾病（Inherited Metabolic Disorders, IMDs）的认知。这类研究通过对未经过筛选的表型健康成年人或婴儿群体进行基因组测序，颠覆了传统对IMDs患病率与外显率的理解。大规模新生儿基因组数据、成人生物样本库信息，以及生殖携带者筛查、临床外显子组/基因组测序中的二次发现（secondary findings），共同揭示了一个前所未有的"基因型阳性"人群——这些个体携带IMD相关致病变异，却未被临床识别和纳入公共卫生项目管理。这一发现对评估基因组测序作为新生儿期公共卫生筛查工具的效用具有深远影响：虽然早期检测有助于及时干预可治疗性疾病，在不可逆损伤发生前识别高风险个体，但必须认识到更多基因组数据未必带来更清晰的临床决策，且疾病相关变异并非普遍需要医疗干预。

Conflicts of Interest

Nina Gold博士曾接受Guidepoint Global LLC、MyOme Inc.及RCG Consulting的咨询费用，获得Ambry Genetics演讲荣誉金，并接受哈佛医学院机构风险管理基金会的专家证人报酬。Strong博士、Somanchi女士及Jessica Gold博士声明无利益冲突。

（注：根据用户提供的文档内容，此处的"综述"实际为评论文章（commentary），且文档未提供具体作者单位信息，故作者单位判断为"未知"。文档内容主要聚焦于基因组学在IMD筛查中的临床应用与伦理考量，未涉及具体靶点、通路或疾病机制的实验研究，因此关键词提炼侧重于基因组学筛查领域的高频术语。归纳总结部分严格基于原文的评论观点与冲突利益声明进行客观转述，未添加原文未涉及的研究数据或结论。）