综述：环境模拟剂：从运动模拟到认知模拟在提升脑健康与认知能力中的探索

本综述系统更新了环境模拟剂（enviromimetics）的概念框架，提出认知模拟剂（cognitomimetics）新亚类，深入探讨了通过模拟运动（如肌肉因子、exerkines）和认知刺激（如BDNF表观调控）的益效机制开发神经精神疾病新疗法的策略，为靶向AMPK/SIRT1/PGC-1α等通路的新型治疗提供重要理论依据。

　　

环境模拟剂的概念演进

环境模拟剂的概念在二十年前被首次提出，旨在模拟或增强环境刺激的益处。随着研究深入，已衍生出运动模拟剂（exercise mimetics）、表观模拟剂（epimimetics）等亚类。本篇综述进一步提出"认知模拟剂"（cognitomimetics）新亚类，专注于模拟认知刺激的治疗效益。

神经精神疾病的治疗挑战

神经与精神疾病共同构成全球最大且增长最快的疾病负担，但多数患者仍未获得有效治疗。这种未满足的临床需求促使研究者从非药物干预中寻找新治疗策略，环境模拟剂正是基于这一理念发展而来。

运动模拟剂的分子机制

运动模拟剂作为研究最深入的亚类，其理论基础建立在运动对全身器官（尤其是神经系统）产生的可量化生物效应上。肌肉因子（myokines）是其中关键介质，包括：

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  IL-6：最早发现的肌肉因子，通过Ca²⁺-NFAT和糖原-p38 MAPK通路释放，参与神经发生和能量稳态调节
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  IGF-1：通过Akt-CREB通路上调海马BDNF表达，促进神经发生与突触可塑性
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  鸢尾素（irisin/FNDC5）：由PGC1α调控，经血液穿透血脑屏障增强BDNF表达
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  组织蛋白酶B（cathepsin B）：直接诱导海马BDNF表达与神经发生
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  乳酸：通过单羧酸转运体进入大脑，激活SIRT1-PGC1α-FNDC5-BDNF通路

运动响应的多器官信号网络

超越肌肉因子，更多器官分泌的"运动因子"（exerkines）构成复杂信号网络：

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  心脏来源的心脏因子（cardiokines）
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  白色脂肪分泌的脂肪因子（adipokines）
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  肝脏产生的肝脏因子（hepatokines）
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  棕色脂肪释放的棕色脂肪因子（batokines）

代谢与表观调控靶点

关键代谢通路成为运动模拟剂的重要靶标：

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  AMPK-SIRT1-PGC1α-PPARδ通路：AICAR（AMPK激动剂）、二甲双胍、GW501516（PPARδ激动剂）等化合物可模拟运动效益
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  表观遗传机制：组蛋白H3/H4乙酰化、DNMT3b介导的DNA甲基化及非编码RNA（如miR-29a-3p, lncRNA CYTOR）参与运动诱导的BDNF转录调控

细胞层面的治疗效应

运动效益的细胞介质包括：

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  成人神经发生：海马齿状回与室下区的神经干细胞激活
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  突触可塑性：突触结构与功能的重塑
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  胶质细胞与血管生成：星形胶质细胞、少突胶质细胞与血管网络的协同优化
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  肠脑轴调控：运动增强肠道微生物多样性，促进短链脂肪酸（如丁酸盐）产生
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  细胞外囊泡（EVs）：运动刺激循环EVs增加，携带生物活性分子跨器官通信

认知模拟剂的新范式

认知模拟剂旨在特异性模拟认知刺激的神经保护效应，其独特优势在于：

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  作用靶点可能更具脑特异性（如神经回路特异性受体）
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  与运动模拟剂可能存在协同效应
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  需解决认知刺激在实验动物模型中的标准化难题
  认知刺激在阿尔茨海默病（环境丰富化延缓β淀粉样蛋白沉积）、亨廷顿病（认知训练改善运动协调）等模型中显示明确效益。

表观模拟剂的调控维度

表观模拟剂通过靶向环境刺激引发的表观遗传修饰发挥疗效，涉及：

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  DNA甲基化/去甲基化动态平衡
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  组蛋白修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化）
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  非编码RNA网络（miRNA、lncRNA）
  这些修饰为细胞提供长期"信息存储"能力，是环境模拟剂实现持久疗效的重要基础。

转化医学前景与挑战

环境模拟剂开发面临多重挑战：

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  运动模拟剂需平衡AMPK等通路的全身效应与中枢特异性
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  认知模拟剂需解析神经回路特异性靶点
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  表观模拟剂需提高表观修饰靶向精度
  但这类疗法为阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、中风等多种疾病提供了创新治疗范式，有望缓解全球脑疾病负担。

结论

环境模拟剂代表了一种基于环境生物学的创新治疗策略。通过精准靶向运动、认知刺激引发的分子网络（肌肉因子、exerkines、表观修饰等），有望为神经精神疾病提供兼具特异性和可持续性的新疗法。未来需加强基础机制与临床转化研究，推动这类新型 therapeutics 从概念走向实践。