综述：迈向COPD精准医学：表型、内型、生物标志物与可治疗特质

本综述系统阐述了慢性阻塞性肺疾病（COPD）的异质性特征，提出通过整合临床表型（如肺气肿优势型/频繁急性加重型）、分子内型（如中性粒细胞/嗜酸性粒细胞炎症）、生物标志物（血嗜酸性粒细胞计数/FeNO）及可治疗特质框架，推动COPD管理从传统症状导向模式转向以病理机制为核心的精准治疗范式，为个体化干预提供理论依据。

　　

慢性阻塞性肺疾病的异质性

COPD是一种以持续性气流受限为特征的异质性疾病，其临床表现、病理生理机制及治疗反应存在显著差异。传统上COPD被视为单一疾病实体，但当前研究强调其作为涵盖多种临床亚型的综合征本质。病因多样性包括遗传易感性、生命早期事件（如早产、儿童呼吸道感染）、烟草暴露、生物燃料暴露、职业性粉尘接触等，共同塑造了不同的疾病轨迹和表型表达。

临床表型分类

慢性支气管炎与肺气肿表型

肺气肿优势型（“红喘型”）多见于老年消瘦个体，表现为显著呼吸困难但无咳痰，CT显示肺泡破坏和肺过度充气；慢性支气管炎型（“紫肿型”）则以年轻肥胖患者为主，特征为咳嗽咳痰、低氧血症和高碳酸血症，易发生急性加重和呼吸衰竭。慢性支气管炎表型与更高的急性加重风险和死亡率相关，推荐采用ICS/LABA或三联疗法（ICS/LABA/LAMA）干预。

COPD合并特发性肺纤维化（IPF）

约8%的COPD患者存在间质性肺异常（ILA），其中半数符合疑似ILD标准。纤维化性ILA表现为牵引性支气管扩张和蜂窝肺，与肺气肿共存时预后更差，需通过CT评估和风险分层制定个体化管理策略。

非吸烟相关COPD

全球20-50%的COPD病例与非吸烟因素相关，包括生物燃料暴露、职业性粉尘/化学物质接触、肺部发育异常及遗传缺陷（如α₁抗胰蛋白酶缺乏）。此类患者具有独特的病理特征（如气道纤维化重于肺气肿），需针对性预防和管理。

急性加重表型（AECOPD）

急性加重表现为呼吸症状急性恶化，由感染、污染等触发炎症反应所致。频繁急性加重表型（年均≥2次）与血嗜酸性粒细胞升高、健康状态差等因素相关。微生物组分析显示急性加重期肺部菌群多样性降低，嗜血杆菌/莫拉菌属与严重程度相关。

哮喘-COPD重叠（ACO）

ACO同时具备哮喘（过敏史、支气管舒张试验阳性、嗜酸性炎症）和COPD（不可逆气流受限）特征，患者急性加重风险高，对常规治疗反应不佳。指南推荐三联疗法（ICS/LABA/LAMA）优于单药或双药治疗。

早期疾病状态

GOLD 2023提出pre-COPD（肺功能异常但无气流受限）、早发性COPD（20-50岁肺功能加速下降）和保留比率肺功能受损（PRISm）等概念。PRISm患者约1/3会进展为典型COPD，且与心血管共病和高医疗负担相关，需早期干预。

分子内型机制

中性粒细胞主导内型（T2-low）

以IL-1、IL-8、Th17/IL-17通路激活为特征，与吸烟相关慢性支气管炎表型重叠。环境刺激通过NF-κB/p38 MAPK通路激活上皮细胞释放DAMPs和中性粒细胞趋化因子（CXCL1/CXCL8），IL-23募集Th17/ILC3细胞放大IL-17反应，导致中性粒细胞弹性蛋白酶和MMP-9释放，驱动气道纤维化和皮质醇抵抗。治疗探索包括抗IL-17生物制剂、大环内酯类及PDE4抑制剂。

嗜酸性粒细胞主导内型（T2-high）

20-40%的COPD患者存在嗜酸性炎症，与血/痰嗜酸性粒细胞升高、FeNO增加及ACO特征相关。Th2细胞和ILC2s通过IL-4/IL-13诱导黏液高分泌、杯状细胞增生和纤维化，IL-5调控嗜酸性粒细胞分化。抗IL-5（美泊利珠单抗）和抗IL-4Rα（度普利尤单抗）在生物标志物富集人群中显著降低急性加重率并改善肺功能。

罕见遗传内型

α₁抗胰蛋白酶缺乏（SERPINA1基因突变）导致中性粒细胞弹性蛋白酶不受控，引起早发性全小叶型肺气肿；端粒酶基因（TERT）突变则通过细胞早衰机制导致肺气肿。前者可通过AAT蛋白替代治疗修正疾病进程。

自身免疫与血管内型

部分患者存在自身抗体和淋巴滤泡病理改变，提示自身免疫机制参与。肺动脉血管内型以 disproportionate 肺动脉高压为特征，与HIF-2α信号激活相关——过度活化引起内皮-间质转化（EndoMT）和血管重塑，而HIF-2α缺失则导致肺气肿样破坏。HIF-2α抑制剂（PT2385/PT2567）在临床前模型中逆转血管改变。

生物标志物应用

循环生物标志物

血嗜酸性粒细胞计数（EOS）是指导ICS治疗的核心生物标志物：>300 cells/μL预示ICS显著获益，<100 cells/μL则获益有限。急性期反应物（如CRP、纤维蛋白原）和肺源性蛋白（SP-D、CC16）与系统性炎症和疾病进展相关。复合炎症评分（CRP+IL-6+IL-8）较单一指标更具风险分层价值。

痰液与组织生物标志物

痰嗜酸性粒细胞≥3%定义嗜酸性气道炎症，与皮质醇反应相关；IL-8、NE升高提示中性粒细胞内型。肺组织活检直接揭示局部微环境变化（如CD8⁺ T细胞浸润、MMP活性），但临床应用受限。多组学技术（转录组/甲基化组）鉴定出MAPT、AGRN等分子标签，与COPD遗传风险位点关联。

影像学生物标志物

HRCT定量参数包括肺气肿指数（<-950 HU voxels）、气道壁厚度（pi10值）和黏液栓评分（与急性加重和死亡率相关）。参数响应映射（PRM）技术区分肺气肿（PRM_emph）和功能性小气道疾病（PRM_fSAD），指导肺减容手术候选者选择。人工智能影像分析提取纹理异质性和血管形态学特征，实现更精细的亚型分层。

可治疗特质框架

该框架从肺内特质、肺外共病和行为/风险因素三个维度实施个体化干预：

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  肺内特质：嗜酸性炎症（ICS/生物制剂）、黏液高分泌（黏液溶解剂+气道清除）、频繁急性加重（预防性抗生素/疫苗接种）、肺过度充气（支气管舒张剂+肺康复）。
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  肺外特质：肌少症（营养支持+运动）、心血管疾病（风险管控）、骨质疏松（二磷酸盐）、焦虑抑郁（行为干预）。
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  行为特质：吸烟 cessation、吸入技术优化、环境污染规避、健康素养提升。

呼吸困难（CAT/mMRC评分）和急性加重频率是GOLD指南核心可治疗特质。慢性支气管定植菌群作为新兴特质，通过微生物组调控影响疾病进程。

结论与展望

COPD精准医学通过表型-内型-生物标志物-可治疗特质的整合框架，推动治疗范式从泛化管理转向机制靶向。未来需聚焦多组学标签验证、动态内型监测、机器学习辅助分型及生物标志物引导的临床试验，最终实现延缓疾病进展、降低急性加重和提升生活质量的个体化治疗目标。