皮下和内脏脂肪组织中脂肪酸组成的遗传决定因素

《Obesity》：Genetic Determinants of Fatty Acid Composition in Subcutaneous and Visceral Adipose Tissue

本研究利用MRI数据分析了33,583名UK Biobank参与者的皮下和内脏脂肪组织脂肪酸组成遗传关联，发现六个相关位点，其中rs603424-G（近PKD2L1）与脂肪酸饱和度降低及SCD1表达上调相关，并影响心血管疾病和胆结石风险，揭示了脂肪组织脂肪酸组成的遗传调控机制及与代谢疾病的关系。

　　脂肪酸在脂肪组织中的分布和组成是心血管代谢健康的重要影响因素。尽管脂肪酸的摄入与慢性疾病风险之间的关系已被广泛研究，但脂肪组织中脂肪酸的具体组成及其遗传调控机制仍未完全明确。本研究通过使用来自英国生物银行（UK Biobank）的33,583名参与者，利用磁共振成像（MRI）技术获取脂肪组织中脂肪酸的组成信息，从而进行全基因组关联分析（GWAS），揭示了与脂肪组织脂肪酸组成相关的遗传位点，并进一步探讨了这些遗传因素如何影响心血管代谢疾病的风险。

### 研究背景与意义

脂肪酸不仅是脂肪组织的重要结构成分，还通过影响能量储存、细胞膜组成以及信号通路调控机体的代谢状态。不同的脂肪酸亚型，如饱和脂肪酸（SFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs），对心血管疾病、糖尿病等慢性病的发病风险具有不同影响。例如，研究表明，高摄入饱和脂肪酸可能增加冠心病风险，而高摄入多不饱和脂肪酸，特别是ω-3脂肪酸，可能具有保护作用。然而，这些影响可能受到个体遗传背景和代谢环境的调节，表明脂肪酸代谢的复杂性。

脂肪组织不仅是脂肪酸的储存场所，也是代谢过程中的重要参与者。研究表明，不同脂肪组织类型，如皮下脂肪（SAT）和内脏脂肪（VAT），在脂肪酸组成和代谢功能上存在显著差异。VAT通常具有更高的脂解活性，与胰岛素抵抗、炎症反应及心血管代谢疾病的发生密切相关。相比之下，SAT的代谢功能较为稳定，其脂肪酸组成可能对代谢健康的影响较小。然而，脂肪组织中脂肪酸的组成可能通过不同的机制影响疾病风险，因此，识别这些脂肪酸相关的遗传变异对于理解脂肪代谢与疾病之间的关系至关重要。

本研究的创新之处在于采用MRI技术对脂肪组织中的脂肪酸组成进行高分辨率测量，并结合大规模的GWAS分析，揭示了脂肪组织脂肪酸组成的遗传基础。研究不仅识别了与脂肪酸组成相关的六个遗传位点，还发现这些位点在不同脂肪组织中具有不同的调控作用。此外，研究还探讨了这些遗传变异与心血管代谢疾病之间的关联，并评估了基因与饮食的相互作用。

### 研究方法

为了测量脂肪组织中的脂肪酸组成，研究团队利用MRI数据，结合先进的图像处理技术，对SAT和VAT进行分割，并基于MRI信号的拟合结果计算脂肪酸的组成比例。该方法通过分析脂肪酸分子中的双键数量（NDB）、间隔双键（NMIDB）以及链长，间接推断脂肪酸的组成。这种方法避免了传统组织活检的侵入性，同时实现了对大量样本的非侵入性分析。

在遗传分析方面，研究团队对每个脂肪酸组成特征（如fSFA、fMUFA和fPUFA）分别进行了GWAS分析。研究对象为自述为“白人英国人”的参与者，这些个体在主成分分析中表现出与该群体相似的遗传特征。研究排除了具有性染色体异常、性别差异、异质性异常以及基因型缺失率较高的个体，以确保数据质量。分析中考虑了年龄、年龄平方、性别、基因型芯片、影像中心以及前10个与基因型相关的主成分作为协变量。

为区分不同脂肪组织之间的遗传效应，研究团队对每个脂肪酸特征在SAT和VAT中的遗传关联进行了异质性分析。通过Cochran's Q检验和I2统计量，识别出具有显著异质性的位点，表明这些位点在不同脂肪组织中具有不同的调控机制。例如，rs67261871和rs10260148在SAT中表现出特定的效应，而rs73221948则在VAT中显示出显著的关联。

此外，研究还评估了这些脂肪酸相关遗传位点与多种心血管代谢疾病（如2型糖尿病、高血压、冠心病、胆结石等）之间的关系。通过整合FinnGen和UK Biobank的GWAS数据，研究团队对这些遗传变异的影响进行了元分析，揭示了它们在疾病风险中的潜在作用。

为了进一步确定哪些遗传变异可能具有因果效应，研究团队采用了细粒度映射（fine mapping）方法，使用susieR软件包进行贝叶斯分析。这种方法可以计算每个变异在遗传信号中的后验包含概率（PIP），从而识别出最可能的因果变异。例如，rs603424被确定为最可能的因果变异，其在SAT和VAT中均表现出对脂肪酸组成的影响。

研究还进行了共定位分析（colocalization analysis），以探索不同疾病之间的共享遗传信号。这一分析基于GWAS汇总数据，通过计算两个性状共享因果变异的后验概率（PP.H4），识别出可能的共定位位点。例如，rs603424不仅与脂肪酸组成相关，还与高血压和胆结石存在共定位信号，提示该变异可能在多种代谢疾病中发挥关键作用。

### 研究结果

研究共识别出六个与脂肪组织脂肪酸组成相关的遗传位点，其中部分位点在SAT和VAT中表现出共同的效应，而另一些则具有特定脂肪组织的调控作用。例如，rs603424（位于PKD2L1基因附近）与SAT和VAT中的脂肪酸组成均存在显著关联，且该变异与SCD1基因表达增强有关。SCD1是一种催化饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的酶，其表达增加可能导致脂肪酸的重组成和代谢变化。研究还发现，rs603424与高血压和胆结石风险存在共定位信号，表明该基因变异可能通过影响脂肪酸组成进而改变疾病风险。

此外，rs73221948（位于CDCA2基因附近）在VAT中与脂肪酸组成相关，并且与多种心血管代谢疾病风险存在关联。研究还发现，rs660745（位于MAMSTR基因附近）在SAT中表现出对脂肪酸组成的显著影响，并且与高血压、中风和胆结石风险相关。这些结果表明，脂肪组织中的脂肪酸组成可能通过不同的遗传机制影响疾病的发生。

为了进一步理解这些遗传变异的生物学意义，研究团队还分析了它们对循环脂肪酸水平的影响。例如，rs603424的fSFA降低等位基因与循环中单不饱和脂肪酸水平升高以及饱和脂肪酸水平降低相关。这支持了SCD1在脂肪酸重塑中的作用。而rs660745则显示出对循环中多不饱和脂肪酸水平的广泛影响，包括ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的比例变化，提示该基因变异可能通过调节脂肪酸代谢途径影响疾病风险。

研究还探讨了基因与饮食的相互作用，发现rs603424的等位基因可能在高饱和脂肪酸摄入的情况下影响心血管疾病风险。这一发现支持了SCD1介导的脂肪酸去饱和过程可能在某些个体中具有保护作用，而这种保护作用可能在遗传背景不同的个体中表现出差异。

### 研究讨论

本研究首次在大规模人群中对脂肪组织中脂肪酸的组成进行了全基因组关联分析，揭示了其遗传调控机制。研究发现，脂肪组织中的脂肪酸组成不仅受到遗传因素的影响，还可能通过不同的代谢途径影响心血管代谢疾病的发生。例如，rs603424与SCD1的表达增强相关，而SCD1在脂肪酸去饱和过程中起关键作用，这可能解释了该变异在降低疾病风险中的作用。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，MRI技术虽然提供了非侵入性的脂肪酸组成数据，但其结果是基于模型参数（如NDB和NMIDB）的间接估算，而非直接测量特定脂肪酸的浓度。因此，研究主要关注的是脂肪酸组成的相对差异和遗传调控的模式，而非绝对含量。其次，由于可用的脂肪酸相关工具变量有限，研究未能进行孟德尔随机化（MR）分析，无法明确因果关系。未来研究应开发更强大的工具变量，以增强因果推断的能力。

此外，研究样本主要来自白人英国人，这可能限制了其在其他人群中的适用性。不同种族和人群中的遗传变异、饮食习惯和环境因素可能存在差异，因此，未来研究应扩展至更多样化的群体，以验证这些遗传关联的普遍性。MRI技术虽然具有高空间分辨率，但仍可能受到技术误差、部分体积效应以及个体水分状态等因素的影响，因此，未来研究应结合独立验证数据集，以提高脂肪酸组成的测量精度。

最后，研究强调了脂肪酸代谢的复杂性。虽然某些遗传变异可能促进脂肪酸的去饱和，从而降低心血管代谢疾病风险，但它们也可能通过改变胆汁成分和胆固醇溶解度，增加胆结石等其他疾病的风险。这提示我们，脂肪酸代谢的调控可能涉及多方面的生物学过程，需要更全面的研究来理解其机制。

### 研究结论

本研究揭示了脂肪组织脂肪酸组成的遗传基础，并指出不同脂肪组织中存在特定的调控机制。这些发现不仅加深了我们对脂肪代谢与心血管代谢疾病之间关系的理解，还为未来的个性化营养干预和疾病预防策略提供了新的思路。通过结合影像学、基因组学和功能数据，研究团队为解析脂肪代谢的遗传调控机制提供了重要的证据，并强调了进一步研究的必要性，以探索脂肪酸代谢与疾病之间的复杂相互作用。